編者按 中國科協(xié)日前發(fā)布了2024十大前沿科學(xué)問題，其中包括人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密、情智兼?zhèn)鋽?shù)字人與機(jī)器人的研究、作物高光效的生物學(xué)基礎(chǔ)等。本版即日起推出“聚焦前沿科學(xué)問題”系列報(bào)道，介紹這些領(lǐng)域當(dāng)前研究進(jìn)展及未來應(yīng)用前景。
◎本報(bào)記者 付銳涵
為什么很多東亞人喝酒會(huì)臉紅？為什么每個(gè)人的指紋是獨(dú)一無二的？這些問題的答案，可以從人類表型組學(xué)中找到。在國際生命科學(xué)界，表型組已被公認(rèn)為繼基因組研究之后，生命科學(xué)研究的“最先一公里”。
精密測(cè)量人類表型并分析各個(gè)表型之間的關(guān)聯(lián)，人類表型組學(xué)有望為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、個(gè)性化健康管理、新藥研發(fā)等領(lǐng)域帶來革命性突破。
在日前舉行的第二十六屆中國科協(xié)年會(huì)上，由復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院執(zhí)行院長田梅、助理研究員劉晗等人提出，中國認(rèn)知科學(xué)學(xué)會(huì)推薦的“人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密”入選中國科協(xié)發(fā)布的2024十大前沿科學(xué)問題。
“現(xiàn)代生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的核心問題是揭示復(fù)雜人體系統(tǒng)的微觀機(jī)制。”田梅接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)說，如何利用隨著各種組學(xué)技術(shù)發(fā)展累積的海量數(shù)據(jù)，幫助科研人員理解人體發(fā)育、增齡、衰老、亞健康及疾病發(fā)展的機(jī)理，揭示從分子、細(xì)胞、組織、器官到整體的跨尺度、多維度表型之間的相互影響，是當(dāng)前亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
整合多學(xué)科多層次研究
基因和環(huán)境相互作用決定人體的各種特征，這些人體特征就是表型。
“人類表型組是從胚胎發(fā)育到出生、成長、衰老乃至死亡過程中，人的形態(tài)特征、功能、行為、分子組成規(guī)律等所有生物、物理和化學(xué)特征的集合。”田梅介紹，表型包括微觀表型和宏觀表型。具體來說，轉(zhuǎn)錄本、蛋白質(zhì)、代謝物、細(xì)胞亞群、微生物等屬于微觀表型；人的影像學(xué)表征、體貌特征、疾病病征、健康狀態(tài)、環(huán)境適應(yīng)能力等屬于宏觀表型。
一直以來，人們嘗試用多種方法了解人體奧秘。幾十年前，生物學(xué)家就嘗試通過分析基因來研究遺傳信息的傳遞和疾病機(jī)理。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)實(shí)際情況要復(fù)雜得多。生命現(xiàn)象不僅受基因等內(nèi)因影響，還受環(huán)境等外因影響，既是多因素共同影響下的偶然個(gè)例，也會(huì)在大量同類樣本中展現(xiàn)出一定規(guī)律。
面對(duì)生物學(xué)領(lǐng)域廣泛存在的多變量難題，整合多學(xué)科、多層次研究的表型組學(xué)提供了一個(gè)新思路。“當(dāng)前研究往往聚焦單一種類的微觀表型特征，如細(xì)胞、分子或代謝物水平的變化；在宏觀表型的全景精密測(cè)量以及宏觀表型之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制方面，仍然缺乏系統(tǒng)性研究。”田梅認(rèn)為，想達(dá)到對(duì)生物系統(tǒng)的全面理解，就要增強(qiáng)整體性和系統(tǒng)性研究，分析不同尺度、不同層次的表型組數(shù)據(jù)，從而揭示基因、表型等多個(gè)層次之間的相互作用和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
成功繪制首張“導(dǎo)航圖”
“測(cè)一切之可測(cè)，并使不可測(cè)為可測(cè)”，用伽利略的這句名言來概括人類表型組研究恰如其分。
“對(duì)人類表型組的一站式檢測(cè)與分析是表型組研究的主要趨勢(shì)之一。”田梅介紹，復(fù)旦大學(xué)已建成全球首個(gè)跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測(cè)量平臺(tái)。該平臺(tái)可以集成測(cè)量23大類不同尺度的人類表型，包括蛋白質(zhì)組、代謝組、核酸組、細(xì)胞等微觀表型，以及生物醫(yī)學(xué)影像、人體外觀、皮膚、睡眠、生物電、心理等宏觀表型。
“基于多維度、跨尺度的數(shù)據(jù)測(cè)量與系統(tǒng)解析，我們成功繪制出第一張人類表型組‘導(dǎo)航圖’，發(fā)現(xiàn)150余萬個(gè)表型之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。其中，約39%為跨尺度關(guān)聯(lián)，且大部分關(guān)聯(lián)是科學(xué)界首次發(fā)現(xiàn)。”田梅說。
通過這張?zhí)厥?ldquo;導(dǎo)航圖”，研究人員可以大規(guī)模發(fā)現(xiàn)基因—表型—環(huán)境以及微觀—宏觀表型之間的跨尺度關(guān)聯(lián)與相互作用。目前，研究人員已取得多項(xiàng)生命健康相關(guān)研究成果，包括精準(zhǔn)評(píng)估“免疫年齡”，發(fā)現(xiàn)斷掌紋與唐氏綜合征之間的關(guān)聯(lián)，篩選出多個(gè)阿爾茨海默病的新表型標(biāo)志物，找到高原腦水腫潛在新藥靶點(diǎn)等。
例如，對(duì)一些東亞人喝酒臉紅這一現(xiàn)象，研究人員發(fā)現(xiàn)，背后的原因是微觀表型乙醛脫氫酶2的失活。具有這一表型特征的人，又具有食管癌、高血壓的易感性，并且對(duì)硝酸甘油片不敏感。從健康管理的角度說，喝酒臉紅的人，平時(shí)不宜飲酒，如果發(fā)生急性心梗，常用的舌下含服硝酸甘油片治療對(duì)其無效，需使用其他治療方案。
隨著“人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密”等問題的深入研究，研究人員將進(jìn)一步解析復(fù)雜生命過程的機(jī)理?？蒲腥藛T綜合運(yùn)用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、計(jì)算科學(xué)、工程學(xué)等各領(lǐng)域的工具方法來理解大量數(shù)據(jù)中包含的豐富信息，將有力推動(dòng)對(duì)這一問題的探索。
多項(xiàng)“第一”奠定引領(lǐng)優(yōu)勢(shì)
作為具有前瞻性、先導(dǎo)性和探索性的領(lǐng)域，人類表型組學(xué)日益受到國際學(xué)界重視。
2015年，多位專家學(xué)者在香山科學(xué)會(huì)議上提議發(fā)起“國際人類表型組計(jì)劃”。此后，人類表型組學(xué)獲得更多關(guān)注，被視為對(duì)生命科學(xué)未來發(fā)展具有重大影響和引領(lǐng)作用的關(guān)鍵領(lǐng)域。2018年，在第二屆國際人類表型組研討會(huì)上，“國際人類表型組研究協(xié)作組”正式發(fā)起成立，標(biāo)志著國際科學(xué)界實(shí)質(zhì)性啟動(dòng)“國際人類表型組計(jì)劃”的先期探索。“中國人類表型組研究協(xié)作組”也在會(huì)議期間正式成立。
“我國已在人類表型組基礎(chǔ)科研領(lǐng)域奠定引領(lǐng)優(yōu)勢(shì)。”田梅介紹，我國科研團(tuán)隊(duì)目前已達(dá)成4項(xiàng)“全球第一”。除了人類表型組精密測(cè)量平臺(tái)和人類表型組“導(dǎo)航圖”這兩項(xiàng)“第一”之外，還完成了第一個(gè)自然人群深度表型組隊(duì)列，以及研發(fā)了第一套多組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)“中華家系1號(hào)”，開創(chuàng)了生物醫(yī)學(xué)“度量衡”新體系。
要解鎖更多生命奧秘，還需進(jìn)一步加強(qiáng)研究。由于進(jìn)化歷程和生活環(huán)境不同，人群表型存在巨大差異。測(cè)量成本較高、采樣要求不同、標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一等問題，也成為數(shù)據(jù)庫間比對(duì)和表型組間關(guān)聯(lián)分析的障礙。“我們要建立表型組數(shù)據(jù)匯交和分析平臺(tái)，更好保障表型組學(xué)研究持續(xù)開展。”田梅認(rèn)為，表型與生活環(huán)境、生活方式密切相關(guān)，開展各種人群在多個(gè)地點(diǎn)、多種環(huán)境影響下的數(shù)據(jù)比較分析至關(guān)重要。
揭示人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，有助于厘清疾病發(fā)生和發(fā)展機(jī)理，為疾病預(yù)防與干預(yù)提供關(guān)鍵線索與指引。“隨著人類表型組精密測(cè)量技術(shù)和表型組大數(shù)據(jù)解析的發(fā)展，相信我們能解析更多疾病機(jī)制。”田梅說。
編者按 中國科協(xié)日前發(fā)布了2024十大前沿科學(xué)問題，其中包括人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密、情智兼?zhèn)鋽?shù)字人與機(jī)器人的研究、作物高光效的生物學(xué)基礎(chǔ)等。本版即日起推出“聚焦前沿科學(xué)問題”系列報(bào)道，介紹這些領(lǐng)域當(dāng)前研究進(jìn)展及未來應(yīng)用前景。
◎本報(bào)記者 付銳涵
為什么很多東亞人喝酒會(huì)臉紅？為什么每個(gè)人的指紋是獨(dú)一無二的？這些問題的答案，可以從人類表型組學(xué)中找到。在國際生命科學(xué)界，表型組已被公認(rèn)為繼基因組研究之后，生命科學(xué)研究的“最先一公里”。
精密測(cè)量人類表型并分析各個(gè)表型之間的關(guān)聯(lián)，人類表型組學(xué)有望為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、個(gè)性化健康管理、新藥研發(fā)等領(lǐng)域帶來革命性突破。
在日前舉行的第二十六屆中國科協(xié)年會(huì)上，由復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院執(zhí)行院長田梅、助理研究員劉晗等人提出，中國認(rèn)知科學(xué)學(xué)會(huì)推薦的“人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密”入選中國科協(xié)發(fā)布的2024十大前沿科學(xué)問題。
“現(xiàn)代生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的核心問題是揭示復(fù)雜人體系統(tǒng)的微觀機(jī)制。”田梅接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)說，如何利用隨著各種組學(xué)技術(shù)發(fā)展累積的海量數(shù)據(jù)，幫助科研人員理解人體發(fā)育、增齡、衰老、亞健康及疾病發(fā)展的機(jī)理，揭示從分子、細(xì)胞、組織、器官到整體的跨尺度、多維度表型之間的相互影響，是當(dāng)前亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
整合多學(xué)科多層次研究
基因和環(huán)境相互作用決定人體的各種特征，這些人體特征就是表型。
“人類表型組是從胚胎發(fā)育到出生、成長、衰老乃至死亡過程中，人的形態(tài)特征、功能、行為、分子組成規(guī)律等所有生物、物理和化學(xué)特征的集合。”田梅介紹，表型包括微觀表型和宏觀表型。具體來說，轉(zhuǎn)錄本、蛋白質(zhì)、代謝物、細(xì)胞亞群、微生物等屬于微觀表型；人的影像學(xué)表征、體貌特征、疾病病征、健康狀態(tài)、環(huán)境適應(yīng)能力等屬于宏觀表型。
一直以來，人們嘗試用多種方法了解人體奧秘。幾十年前，生物學(xué)家就嘗試通過分析基因來研究遺傳信息的傳遞和疾病機(jī)理。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)實(shí)際情況要復(fù)雜得多。生命現(xiàn)象不僅受基因等內(nèi)因影響，還受環(huán)境等外因影響，既是多因素共同影響下的偶然個(gè)例，也會(huì)在大量同類樣本中展現(xiàn)出一定規(guī)律。
面對(duì)生物學(xué)領(lǐng)域廣泛存在的多變量難題，整合多學(xué)科、多層次研究的表型組學(xué)提供了一個(gè)新思路。“當(dāng)前研究往往聚焦單一種類的微觀表型特征，如細(xì)胞、分子或代謝物水平的變化；在宏觀表型的全景精密測(cè)量以及宏觀表型之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制方面，仍然缺乏系統(tǒng)性研究。”田梅認(rèn)為，想達(dá)到對(duì)生物系統(tǒng)的全面理解，就要增強(qiáng)整體性和系統(tǒng)性研究，分析不同尺度、不同層次的表型組數(shù)據(jù)，從而揭示基因、表型等多個(gè)層次之間的相互作用和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
成功繪制首張“導(dǎo)航圖”
“測(cè)一切之可測(cè)，并使不可測(cè)為可測(cè)”，用伽利略的這句名言來概括人類表型組研究恰如其分。
“對(duì)人類表型組的一站式檢測(cè)與分析是表型組研究的主要趨勢(shì)之一。”田梅介紹，復(fù)旦大學(xué)已建成全球首個(gè)跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測(cè)量平臺(tái)。該平臺(tái)可以集成測(cè)量23大類不同尺度的人類表型，包括蛋白質(zhì)組、代謝組、核酸組、細(xì)胞等微觀表型，以及生物醫(yī)學(xué)影像、人體外觀、皮膚、睡眠、生物電、心理等宏觀表型。
“基于多維度、跨尺度的數(shù)據(jù)測(cè)量與系統(tǒng)解析，我們成功繪制出第一張人類表型組‘導(dǎo)航圖’，發(fā)現(xiàn)150余萬個(gè)表型之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。其中，約39%為跨尺度關(guān)聯(lián)，且大部分關(guān)聯(lián)是科學(xué)界首次發(fā)現(xiàn)。”田梅說。
通過這張?zhí)厥?ldquo;導(dǎo)航圖”，研究人員可以大規(guī)模發(fā)現(xiàn)基因—表型—環(huán)境以及微觀—宏觀表型之間的跨尺度關(guān)聯(lián)與相互作用。目前，研究人員已取得多項(xiàng)生命健康相關(guān)研究成果，包括精準(zhǔn)評(píng)估“免疫年齡”，發(fā)現(xiàn)斷掌紋與唐氏綜合征之間的關(guān)聯(lián)，篩選出多個(gè)阿爾茨海默病的新表型標(biāo)志物，找到高原腦水腫潛在新藥靶點(diǎn)等。
例如，對(duì)一些東亞人喝酒臉紅這一現(xiàn)象，研究人員發(fā)現(xiàn)，背后的原因是微觀表型乙醛脫氫酶2的失活。具有這一表型特征的人，又具有食管癌、高血壓的易感性，并且對(duì)硝酸甘油片不敏感。從健康管理的角度說，喝酒臉紅的人，平時(shí)不宜飲酒，如果發(fā)生急性心梗，常用的舌下含服硝酸甘油片治療對(duì)其無效，需使用其他治療方案。
隨著“人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密”等問題的深入研究，研究人員將進(jìn)一步解析復(fù)雜生命過程的機(jī)理?？蒲腥藛T綜合運(yùn)用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、計(jì)算科學(xué)、工程學(xué)等各領(lǐng)域的工具方法來理解大量數(shù)據(jù)中包含的豐富信息，將有力推動(dòng)對(duì)這一問題的探索。
多項(xiàng)“第一”奠定引領(lǐng)優(yōu)勢(shì)
作為具有前瞻性、先導(dǎo)性和探索性的領(lǐng)域，人類表型組學(xué)日益受到國際學(xué)界重視。
2015年，多位專家學(xué)者在香山科學(xué)會(huì)議上提議發(fā)起“國際人類表型組計(jì)劃”。此后，人類表型組學(xué)獲得更多關(guān)注，被視為對(duì)生命科學(xué)未來發(fā)展具有重大影響和引領(lǐng)作用的關(guān)鍵領(lǐng)域。2018年，在第二屆國際人類表型組研討會(huì)上，“國際人類表型組研究協(xié)作組”正式發(fā)起成立，標(biāo)志著國際科學(xué)界實(shí)質(zhì)性啟動(dòng)“國際人類表型組計(jì)劃”的先期探索。“中國人類表型組研究協(xié)作組”也在會(huì)議期間正式成立。
“我國已在人類表型組基礎(chǔ)科研領(lǐng)域奠定引領(lǐng)優(yōu)勢(shì)。”田梅介紹，我國科研團(tuán)隊(duì)目前已達(dá)成4項(xiàng)“全球第一”。除了人類表型組精密測(cè)量平臺(tái)和人類表型組“導(dǎo)航圖”這兩項(xiàng)“第一”之外，還完成了第一個(gè)自然人群深度表型組隊(duì)列，以及研發(fā)了第一套多組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)“中華家系1號(hào)”，開創(chuàng)了生物醫(yī)學(xué)“度量衡”新體系。
要解鎖更多生命奧秘，還需進(jìn)一步加強(qiáng)研究。由于進(jìn)化歷程和生活環(huán)境不同，人群表型存在巨大差異。測(cè)量成本較高、采樣要求不同、標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一等問題，也成為數(shù)據(jù)庫間比對(duì)和表型組間關(guān)聯(lián)分析的障礙。“我們要建立表型組數(shù)據(jù)匯交和分析平臺(tái)，更好保障表型組學(xué)研究持續(xù)開展。”田梅認(rèn)為，表型與生活環(huán)境、生活方式密切相關(guān)，開展各種人群在多個(gè)地點(diǎn)、多種環(huán)境影響下的數(shù)據(jù)比較分析至關(guān)重要。
揭示人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，有助于厘清疾病發(fā)生和發(fā)展機(jī)理，為疾病預(yù)防與干預(yù)提供關(guān)鍵線索與指引。“隨著人類表型組精密測(cè)量技術(shù)和表型組大數(shù)據(jù)解析的發(fā)展，相信我們能解析更多疾病機(jī)制。”田梅說。
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