“嗡嗡嗡……”30厘米見方的操作臺上，一根3D打印針頭扎進透明“果凍”中，針口處不斷擠出一根“紅線”，在“果凍”中沿著電腦規(guī)劃好的路線來回移動“作畫”。當針頭自下而上移動到“果凍”上端時，只要按下暫停鍵，再將一層新“果凍”疊加到舊“果凍”上面，針頭又開始“畫”起來。最終，一顆高約6.5厘米的紅色心形3D模型被僅有1.27厘米長的小針頭精準打印出來。
近日，正在美國內(nèi)華達大學交流學習的大連理工大學機械工程學院博士生張誠在視頻連線中，向記者展示了浸入式生物3D打印技術(shù)。
“我們用的‘紅線’，是可以模擬細胞外環(huán)境的水凝膠生物材料。它有一個很形象的名稱，叫‘生物墨水’。”張誠解釋，這種利用生物墨水打印生物器官或組織的浸入式打印技術(shù)，是生物3D打印的重要分支。
大連理工大學機械工程學院教授趙丹陽告訴記者，以往浸入式生物3D打印技術(shù)，只能用小針頭打印特別小的生物組織。如今，用小針頭也可以制造像心臟這樣的分米級大尺寸器官。日前，趙丹陽團隊與美國內(nèi)華達大學雷諾分校教授金翼飛團隊等組成的海內(nèi)外聯(lián)合研究團隊，歷經(jīng)多年持續(xù)攻關(guān)，提出多尺度浸入式打印（MSEP）策略，實現(xiàn)了“一策多用”和“大小通吃”。相關(guān)成果發(fā)表在學術(shù)期刊《美國國家科學院院刊》上。
可支持復(fù)雜器官制造
生物3D打印技術(shù)基于增材制造原理，以活性細胞、生長因子、生物材料等為主要原料制造生物組織和器官，是再生醫(yī)學工程領(lǐng)域的重要制造手段。在過去十幾年里，生物3D打印技術(shù)一直處于快速發(fā)展階段，為醫(yī)療、生物學、材料和制造領(lǐng)域帶來巨大變革和創(chuàng)新。近年來，較為成熟的生物3D打印技術(shù)應(yīng)用成果頻見報端，其涵蓋藥物、傷口敷料、器官芯片、藥物緩釋系統(tǒng)、假肢、人體組織器官模型以及生物機器人等多個醫(yī)學領(lǐng)域。
“浸入式生物3D打印技術(shù)在生物3D打印中扮演重要角色，為制造復(fù)雜生物組織和器官提供了關(guān)鍵支持。”作為論文第一作者，張誠談起浸入式3D打印技術(shù)時如數(shù)家珍，“傳統(tǒng)的方法是利用針頭擠出生物墨水，在特定的支持浴材料中將成品打印出來。視頻中的透明‘果凍’就是支持浴材料，主要起到輔助支撐作用。”
由于人體器官在身體內(nèi)部多具有懸空結(jié)構(gòu)，且生物墨水本身較為脆弱，與在空氣中直接打印相比，在凝膠態(tài)的支持浴材料中打印更能保障打印結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且不易坍塌。
凝膠態(tài)是一種特殊的固態(tài)形式，果凍、豆腐是日常生活中常見的凝膠態(tài)物質(zhì)。水凝膠是凝膠態(tài)物質(zhì)的一種，因含水量高、與細胞外環(huán)境十分相似而被廣泛應(yīng)用于生物制造領(lǐng)域。張誠介紹，支持浴材料通常采用具有良好屈服應(yīng)力特性的水凝膠。3D打印針頭扎入支持浴材料后，由于支持浴材料具有屈服應(yīng)力特性，在打印針頭劃過時，材料會變?yōu)橐簯B(tài)。等針頭擠出生物墨水并離開打印位置后，支持浴材料又會重新變?yōu)槟z態(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定并保障打印結(jié)構(gòu)精度。
研發(fā)新材料破解瓶頸問題
為什么浸入式生物3D打印技術(shù)很難打印分米級及以上的大器官？張誠解釋，傳統(tǒng)的支持浴材料不能在凝膠態(tài)和液態(tài)之間隨意切換，難以在打印時向打印容器中按需添加支持浴材料。因此，打印前支持浴材料就要“一步到位”，要打印的器官有多高，所需要的支持浴材料就要有多深。隨之影響的是針頭的長度：打印小器官，短針頭即可；打印大器官，就需要長針頭。這就像是書法，寫簪花小楷時多用纖細秋毫之筆；寫擘窠大字時則需用斗筆等。
問題隨之而來：針頭越長，將生物墨水擠出來所需的力就越大。而生物墨水又極其脆弱，針頭越長，生物墨水中細胞被破壞的可能性就越大，一不小心就會“雞飛蛋打”。事實也是如此。記者了解到，目前這項技術(shù)僅能打印功能特征尺寸在數(shù)百微米到數(shù)十毫米之間的組織和器官結(jié)構(gòu)。
“如果能用小針頭打印完一層后，再在上面倒入一層支持浴材料，再打印一層，如此實現(xiàn)逐層打印就好了。”論文共同通訊作者金翼飛提出了這樣的設(shè)想。而要實現(xiàn)這個想法，關(guān)鍵在于研發(fā)出一種能夠隨心所欲進行狀態(tài)轉(zhuǎn)換的新型支持浴材料。
有材料學專家認為，研發(fā)新材料的一種方式就像炒菜不斷調(diào)整油、鹽、醬、醋的比例，找出口味最好的菜譜配方一樣，需要不斷調(diào)整組成材料的種類、比例，從而找出具備優(yōu)質(zhì)性能的新材料。當然，這種“炒菜”式研發(fā)過程是極其枯燥和漫長的。
經(jīng)過無數(shù)次調(diào)整配比和不斷重復(fù)試驗，聯(lián)合研究團隊終于研發(fā)出一種刺激響應(yīng)性支持浴材料。它能夠在保持屈服應(yīng)力特性的同時，隨簡單的溫度變化實現(xiàn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換。“溫度低于4攝氏度時，該材料為液體；高于25攝氏度時則為凝膠態(tài)。”張誠告訴記者，打印制造時，只需將溫度降低，把這種支持浴材料傾倒進打印容器中，隨后升溫使其變成凝膠態(tài)，讓針頭開始工作；待本層打印完成，倒入下一層低溫支持浴材料，再升溫繼續(xù)打印。如此循環(huán)，再大的器官都能實現(xiàn)精準打印。
有了關(guān)鍵材料保駕護航，利用浸入式3D打印技術(shù)制造器官的瓶頸問題迎刃而解，MSEP策略應(yīng)運而生。憑借“一策多用”的優(yōu)勢，聯(lián)合研究團隊利用小針頭不僅構(gòu)建了具有微米級特征尺寸的高精度角膜結(jié)構(gòu)、具有毫米級特征尺寸的同質(zhì)/異質(zhì)眼球和主動脈瓣膜假體，還打印出具有分米級尺度的全尺寸人類心臟模型。該策略在構(gòu)建多尺度人體組織和器官方面的潛力被充分驗證。
最終目標是“形神兼?zhèn)?rdquo;
根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全國每年急需器官移植的大約30萬名患者中，僅有約1.6萬人能夠獲得器官捐獻。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。
巨大的移植器官缺口讓很多人將目光轉(zhuǎn)向了動物器官移植。盡管當前已有臨床應(yīng)用案例，但動物器官移植依然面臨費用高昂、具有物種間免疫屏障、存在病毒傳播風險和社會倫理問題等重大挑戰(zhàn)。而3D打印器官一旦發(fā)展成熟，上述問題便有望得到解決。
“MSEP策略顯著提升了3D打印器官的打印效率和精度，擴大了可打印尺度范圍，有望為人類解決移植器官嚴重短缺難題盡一份綿薄之力。未來，我們將朝著兩個方向努力。短期內(nèi)，我們希望進一步提高打印速度，并實現(xiàn)載細胞打印，為后續(xù)功能化器官打印奠定堅實基礎(chǔ)。長期來看，我們將致力于提高打印器官的復(fù)雜性，并進一步提升3D打印組織器官與人體天然器官在結(jié)構(gòu)和功能上的相似度。”金翼飛認為，“形似而神更似”一直是人造器官追求的最終目標。
事實上，生物3D打印技術(shù)發(fā)展至今，始終有幾片“烏云”籠罩其上，限制了這項技術(shù)造福人類的進程。趙丹陽說，生物材料選擇與適應(yīng)性、打印精度與分辨率、打印效率與成本、組織血管化與生長、打印結(jié)構(gòu)后續(xù)的功能化誘導(dǎo)等，均是目前整個生物3D打印領(lǐng)域面臨的重要瓶頸。“我們能做的，就是瞄準其中一兩個方向，盡己所能攻堅克難、奮楫篤行。”他說。
“嗡嗡嗡……”30厘米見方的操作臺上，一根3D打印針頭扎進透明“果凍”中，針口處不斷擠出一根“紅線”，在“果凍”中沿著電腦規(guī)劃好的路線來回移動“作畫”。當針頭自下而上移動到“果凍”上端時，只要按下暫停鍵，再將一層新“果凍”疊加到舊“果凍”上面，針頭又開始“畫”起來。最終，一顆高約6.5厘米的紅色心形3D模型被僅有1.27厘米長的小針頭精準打印出來。
近日，正在美國內(nèi)華達大學交流學習的大連理工大學機械工程學院博士生張誠在視頻連線中，向記者展示了浸入式生物3D打印技術(shù)。
“我們用的‘紅線’，是可以模擬細胞外環(huán)境的水凝膠生物材料。它有一個很形象的名稱，叫‘生物墨水’。”張誠解釋，這種利用生物墨水打印生物器官或組織的浸入式打印技術(shù)，是生物3D打印的重要分支。
大連理工大學機械工程學院教授趙丹陽告訴記者，以往浸入式生物3D打印技術(shù)，只能用小針頭打印特別小的生物組織。如今，用小針頭也可以制造像心臟這樣的分米級大尺寸器官。日前，趙丹陽團隊與美國內(nèi)華達大學雷諾分校教授金翼飛團隊等組成的海內(nèi)外聯(lián)合研究團隊，歷經(jīng)多年持續(xù)攻關(guān)，提出多尺度浸入式打印（MSEP）策略，實現(xiàn)了“一策多用”和“大小通吃”。相關(guān)成果發(fā)表在學術(shù)期刊《美國國家科學院院刊》上。
可支持復(fù)雜器官制造
生物3D打印技術(shù)基于增材制造原理，以活性細胞、生長因子、生物材料等為主要原料制造生物組織和器官，是再生醫(yī)學工程領(lǐng)域的重要制造手段。在過去十幾年里，生物3D打印技術(shù)一直處于快速發(fā)展階段，為醫(yī)療、生物學、材料和制造領(lǐng)域帶來巨大變革和創(chuàng)新。近年來，較為成熟的生物3D打印技術(shù)應(yīng)用成果頻見報端，其涵蓋藥物、傷口敷料、器官芯片、藥物緩釋系統(tǒng)、假肢、人體組織器官模型以及生物機器人等多個醫(yī)學領(lǐng)域。
“浸入式生物3D打印技術(shù)在生物3D打印中扮演重要角色，為制造復(fù)雜生物組織和器官提供了關(guān)鍵支持。”作為論文第一作者，張誠談起浸入式3D打印技術(shù)時如數(shù)家珍，“傳統(tǒng)的方法是利用針頭擠出生物墨水，在特定的支持浴材料中將成品打印出來。視頻中的透明‘果凍’就是支持浴材料，主要起到輔助支撐作用。”
由于人體器官在身體內(nèi)部多具有懸空結(jié)構(gòu)，且生物墨水本身較為脆弱，與在空氣中直接打印相比，在凝膠態(tài)的支持浴材料中打印更能保障打印結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且不易坍塌。
凝膠態(tài)是一種特殊的固態(tài)形式，果凍、豆腐是日常生活中常見的凝膠態(tài)物質(zhì)。水凝膠是凝膠態(tài)物質(zhì)的一種，因含水量高、與細胞外環(huán)境十分相似而被廣泛應(yīng)用于生物制造領(lǐng)域。張誠介紹，支持浴材料通常采用具有良好屈服應(yīng)力特性的水凝膠。3D打印針頭扎入支持浴材料后，由于支持浴材料具有屈服應(yīng)力特性，在打印針頭劃過時，材料會變?yōu)橐簯B(tài)。等針頭擠出生物墨水并離開打印位置后，支持浴材料又會重新變?yōu)槟z態(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定并保障打印結(jié)構(gòu)精度。
研發(fā)新材料破解瓶頸問題
為什么浸入式生物3D打印技術(shù)很難打印分米級及以上的大器官？張誠解釋，傳統(tǒng)的支持浴材料不能在凝膠態(tài)和液態(tài)之間隨意切換，難以在打印時向打印容器中按需添加支持浴材料。因此，打印前支持浴材料就要“一步到位”，要打印的器官有多高，所需要的支持浴材料就要有多深。隨之影響的是針頭的長度：打印小器官，短針頭即可；打印大器官，就需要長針頭。這就像是書法，寫簪花小楷時多用纖細秋毫之筆；寫擘窠大字時則需用斗筆等。
問題隨之而來：針頭越長，將生物墨水擠出來所需的力就越大。而生物墨水又極其脆弱，針頭越長，生物墨水中細胞被破壞的可能性就越大，一不小心就會“雞飛蛋打”。事實也是如此。記者了解到，目前這項技術(shù)僅能打印功能特征尺寸在數(shù)百微米到數(shù)十毫米之間的組織和器官結(jié)構(gòu)。
“如果能用小針頭打印完一層后，再在上面倒入一層支持浴材料，再打印一層，如此實現(xiàn)逐層打印就好了。”論文共同通訊作者金翼飛提出了這樣的設(shè)想。而要實現(xiàn)這個想法，關(guān)鍵在于研發(fā)出一種能夠隨心所欲進行狀態(tài)轉(zhuǎn)換的新型支持浴材料。
有材料學專家認為，研發(fā)新材料的一種方式就像炒菜不斷調(diào)整油、鹽、醬、醋的比例，找出口味最好的菜譜配方一樣，需要不斷調(diào)整組成材料的種類、比例，從而找出具備優(yōu)質(zhì)性能的新材料。當然，這種“炒菜”式研發(fā)過程是極其枯燥和漫長的。
經(jīng)過無數(shù)次調(diào)整配比和不斷重復(fù)試驗，聯(lián)合研究團隊終于研發(fā)出一種刺激響應(yīng)性支持浴材料。它能夠在保持屈服應(yīng)力特性的同時，隨簡單的溫度變化實現(xiàn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換。“溫度低于4攝氏度時，該材料為液體；高于25攝氏度時則為凝膠態(tài)。”張誠告訴記者，打印制造時，只需將溫度降低，把這種支持浴材料傾倒進打印容器中，隨后升溫使其變成凝膠態(tài)，讓針頭開始工作；待本層打印完成，倒入下一層低溫支持浴材料，再升溫繼續(xù)打印。如此循環(huán)，再大的器官都能實現(xiàn)精準打印。
有了關(guān)鍵材料保駕護航，利用浸入式3D打印技術(shù)制造器官的瓶頸問題迎刃而解，MSEP策略應(yīng)運而生。憑借“一策多用”的優(yōu)勢，聯(lián)合研究團隊利用小針頭不僅構(gòu)建了具有微米級特征尺寸的高精度角膜結(jié)構(gòu)、具有毫米級特征尺寸的同質(zhì)/異質(zhì)眼球和主動脈瓣膜假體，還打印出具有分米級尺度的全尺寸人類心臟模型。該策略在構(gòu)建多尺度人體組織和器官方面的潛力被充分驗證。
最終目標是“形神兼?zhèn)?rdquo;
根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全國每年急需器官移植的大約30萬名患者中，僅有約1.6萬人能夠獲得器官捐獻。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。
巨大的移植器官缺口讓很多人將目光轉(zhuǎn)向了動物器官移植。盡管當前已有臨床應(yīng)用案例，但動物器官移植依然面臨費用高昂、具有物種間免疫屏障、存在病毒傳播風險和社會倫理問題等重大挑戰(zhàn)。而3D打印器官一旦發(fā)展成熟，上述問題便有望得到解決。
“MSEP策略顯著提升了3D打印器官的打印效率和精度，擴大了可打印尺度范圍，有望為人類解決移植器官嚴重短缺難題盡一份綿薄之力。未來，我們將朝著兩個方向努力。短期內(nèi)，我們希望進一步提高打印速度，并實現(xiàn)載細胞打印，為后續(xù)功能化器官打印奠定堅實基礎(chǔ)。長期來看，我們將致力于提高打印器官的復(fù)雜性，并進一步提升3D打印組織器官與人體天然器官在結(jié)構(gòu)和功能上的相似度。”金翼飛認為，“形似而神更似”一直是人造器官追求的最終目標。
事實上，生物3D打印技術(shù)發(fā)展至今，始終有幾片“烏云”籠罩其上，限制了這項技術(shù)造福人類的進程。趙丹陽說，生物材料選擇與適應(yīng)性、打印精度與分辨率、打印效率與成本、組織血管化與生長、打印結(jié)構(gòu)后續(xù)的功能化誘導(dǎo)等，均是目前整個生物3D打印領(lǐng)域面臨的重要瓶頸。“我們能做的，就是瞄準其中一兩個方向，盡己所能攻堅克難、奮楫篤行。”他說。
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