廣告免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）是一種重要的癌癥療法，遺憾的是，該療法應(yīng)答率偏低——對少數(shù)產(chǎn)生應(yīng)答的患者療效顯著，對大部分患者卻難以奏效。因此，如何提高ICB治療應(yīng)答率成為癌癥治療的一個關(guān)鍵問題。
近日，國家納米科學(xué)中心研究員王海、聶廣軍團(tuán)隊(duì)與重慶醫(yī)科大學(xué)教授冉海濤團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)了3種金屬離子配位的苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)。這種新型結(jié)構(gòu)能有效重塑腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，從而顯著提高ICB治療應(yīng)答率，并拓寬了腫瘤免疫治療適用范圍。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然-納米技術(shù)》。
激活兩條免疫“防線”
“ICB療法的基本機(jī)制是激活免疫系統(tǒng)。”王海告訴《中國科學(xué)報(bào)》，“人體有兩條免疫‘防線’，第一條防線是先天性免疫系統(tǒng)，能直接清除外來病原體，防止細(xì)菌、病毒侵染人體。當(dāng)?shù)谝粭l防線失效時，人體會啟動第二條防線——適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。在這種情況下，白細(xì)胞和T細(xì)胞等會增強(qiáng)免疫反應(yīng)，參與清除外來物。這個機(jī)制為理解ICB療法提供了重要背景。”
免疫系統(tǒng)對保護(hù)人體健康有著重要作用。但“狡猾”的腫瘤細(xì)胞能利用程序性死亡受體與其配體的結(jié)合，逃脫宿主的免疫殺傷。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點(diǎn)”。
ICB療法通過抑制程序性死亡受體與配體結(jié)合，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊能力。過去10多年，人們一直在尋找激活免疫應(yīng)答的方法。通過大量研究和實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了兩種主要激活模式——病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式，但激活效率并不理想。因此，尋找新的激活機(jī)制成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。
“這項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處是探索了一種新的激活模式——通過金屬離子調(diào)控免疫功能。”王海說。
研究團(tuán)隊(duì)通過合成鎂、鐵、鋅3種離子和苯丙氨酸配位的納米結(jié)構(gòu)，改變免疫細(xì)胞的離子通道孔徑，并通過激活該通道促進(jìn)鉀離子外流，進(jìn)而導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，誘導(dǎo)相關(guān)免疫信號通路，改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境。
“更巧的是，該激活模式能同時改善先天性免疫和適應(yīng)性免疫兩套防護(hù)系統(tǒng)。”王海說，“這一方面改善了免疫微環(huán)境，另一方面提高了適應(yīng)性免疫能力，促進(jìn)特異性殺傷細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。”
審稿人認(rèn)為，自組裝金屬納米結(jié)構(gòu)能夠顯著改變樹突狀細(xì)胞的電生理特性，且體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動物模型很好地驗(yàn)證了相關(guān)分子機(jī)制，進(jìn)一步證明這些納米結(jié)構(gòu)在解決抑制性腫瘤微環(huán)境問題和協(xié)同ICB治療方面的潛在應(yīng)用。
頭腦被一句話“點(diǎn)亮”
2018年，王海在閱讀一篇綜述文章時被一句話吸引：“免疫細(xì)胞的功能和金屬離子進(jìn)入密切相關(guān)。”
“能否通過金屬離子調(diào)控細(xì)胞的免疫應(yīng)答？”王海瞬間產(chǎn)生了這個想法，“因?yàn)楫?dāng)時一直在思考免疫調(diào)控方面的問題，感覺頭腦突然被這句話‘點(diǎn)亮’。”
王海和團(tuán)隊(duì)成員經(jīng)過多次討論，認(rèn)為該想法可行，應(yīng)該嘗試一下。
該研究的關(guān)鍵是金屬離子通道調(diào)控。一開始，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了大量實(shí)驗(yàn)，將金屬離子遞送到細(xì)胞內(nèi)，嘗試調(diào)控樹突細(xì)胞的鉀離子、鈣離子進(jìn)出。
“當(dāng)時我們花了很多時間調(diào)研文獻(xiàn)，也做了大量實(shí)驗(yàn)。”王海說，“盡管人們可以通過一些藥物抑制金屬離子進(jìn)出細(xì)胞，卻缺乏有效手段激活這些通道。”
實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，某些金屬離子有一定的調(diào)控作用，但并未達(dá)到理想狀態(tài)。同時，他們了解到，在臨床中，癌癥化療曾采用營養(yǎng)控制方式提高免疫治療效果。將這些想法聯(lián)系起來后，研究人員決定通過結(jié)合金屬離子和納米結(jié)構(gòu)的方式，用增強(qiáng)營養(yǎng)強(qiáng)化免疫激活效果。
因此，用不同金屬離子和不同氨基酸進(jìn)行組裝，并驗(yàn)證其能否打開離子通道就成為該研究的第二個關(guān)鍵點(diǎn)。
在失敗中“撥云見日”
2019年初，王海開始帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)篩選金屬離子和氨基酸結(jié)合的納米結(jié)構(gòu)，但挫折總是如影隨形。
研究人員將金屬離子和氨基酸進(jìn)行排列組合，形成納米結(jié)構(gòu)并逐一驗(yàn)證效果。但測試驗(yàn)證一種組合，從準(zhǔn)備到實(shí)驗(yàn)完成就需要兩三天。金屬離子很多，氨基酸種類也很多，這種不斷排列、配對、組合、試錯的過程又“吃掉”了團(tuán)隊(duì)大量時間。
“在研究中，絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)都看不到效果，因此我們只能不辭辛苦地一次次嘗試。”王海說，“實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了大半年，仍舊一無所獲。”
功夫不負(fù)有心人。2019年底，研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中先后通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子與L-苯丙氨酸配位，制備出3種納米結(jié)構(gòu)。
有意思的是，這3種金屬離子形成的納米結(jié)構(gòu)雖然相繼被發(fā)現(xiàn)，其形狀卻完全不同。其中鎂離子結(jié)構(gòu)呈球狀，亞鐵離子結(jié)構(gòu)呈棒狀，鋅離子結(jié)構(gòu)則呈片狀。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3種納米結(jié)構(gòu)均有激活樹突狀細(xì)胞膜上鉀離子通道的效果。
“我們基本是同時在3種結(jié)構(gòu)上看到了激活效果。”論文共同第一作者、國家納米科學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)的博士畢業(yè)生譚米肖說，“當(dāng)時有種撥云見日的感覺，覺得這個事可以繼續(xù)做下去。”
通過進(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)這些納米結(jié)構(gòu)可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。計(jì)算機(jī)模擬表明，這些納米結(jié)構(gòu)以金屬離子螯合的二聚體形式釋放。螯合的二聚體與鉀離子通道特殊域結(jié)合，導(dǎo)致其整體結(jié)構(gòu)發(fā)生相變，孔徑擴(kuò)大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子外流和鈣離子流入，激活了鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的特殊信號通路，促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟并觸發(fā)促炎細(xì)胞因子分泌。
此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)限制還可以增強(qiáng)樹突細(xì)胞對納米材料的攝取，并進(jìn)一步增強(qiáng)通路活性。
“我們在小動物水平上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ICB治療應(yīng)答率顯著提升。”王海坦言，“目前文章雖然已經(jīng)發(fā)表，但該研究和臨床應(yīng)用還有距離，我們在積極推進(jìn)。”
免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）是一種重要的癌癥療法，遺憾的是，該療法應(yīng)答率偏低——對少數(shù)產(chǎn)生應(yīng)答的患者療效顯著，對大部分患者卻難以奏效。因此，如何提高ICB治療應(yīng)答率成為癌癥治療的一個關(guān)鍵問題。
近日，國家納米科學(xué)中心研究員王海、聶廣軍團(tuán)隊(duì)與重慶醫(yī)科大學(xué)教授冉海濤團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)了3種金屬離子配位的苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)。這種新型結(jié)構(gòu)能有效重塑腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，從而顯著提高ICB治療應(yīng)答率，并拓寬了腫瘤免疫治療適用范圍。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然-納米技術(shù)》。
激活兩條免疫“防線”
“ICB療法的基本機(jī)制是激活免疫系統(tǒng)。”王海告訴《中國科學(xué)報(bào)》，“人體有兩條免疫‘防線’，第一條防線是先天性免疫系統(tǒng)，能直接清除外來病原體，防止細(xì)菌、病毒侵染人體。當(dāng)?shù)谝粭l防線失效時，人體會啟動第二條防線——適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。在這種情況下，白細(xì)胞和T細(xì)胞等會增強(qiáng)免疫反應(yīng)，參與清除外來物。這個機(jī)制為理解ICB療法提供了重要背景。”
免疫系統(tǒng)對保護(hù)人體健康有著重要作用。但“狡猾”的腫瘤細(xì)胞能利用程序性死亡受體與其配體的結(jié)合，逃脫宿主的免疫殺傷。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點(diǎn)”。
ICB療法通過抑制程序性死亡受體與配體結(jié)合，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊能力。過去10多年，人們一直在尋找激活免疫應(yīng)答的方法。通過大量研究和實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了兩種主要激活模式——病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式，但激活效率并不理想。因此，尋找新的激活機(jī)制成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。
“這項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處是探索了一種新的激活模式——通過金屬離子調(diào)控免疫功能。”王海說。
研究團(tuán)隊(duì)通過合成鎂、鐵、鋅3種離子和苯丙氨酸配位的納米結(jié)構(gòu)，改變免疫細(xì)胞的離子通道孔徑，并通過激活該通道促進(jìn)鉀離子外流，進(jìn)而導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，誘導(dǎo)相關(guān)免疫信號通路，改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境。
“更巧的是，該激活模式能同時改善先天性免疫和適應(yīng)性免疫兩套防護(hù)系統(tǒng)。”王海說，“這一方面改善了免疫微環(huán)境，另一方面提高了適應(yīng)性免疫能力，促進(jìn)特異性殺傷細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。”
審稿人認(rèn)為，自組裝金屬納米結(jié)構(gòu)能夠顯著改變樹突狀細(xì)胞的電生理特性，且體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動物模型很好地驗(yàn)證了相關(guān)分子機(jī)制，進(jìn)一步證明這些納米結(jié)構(gòu)在解決抑制性腫瘤微環(huán)境問題和協(xié)同ICB治療方面的潛在應(yīng)用。
頭腦被一句話“點(diǎn)亮”
2018年，王海在閱讀一篇綜述文章時被一句話吸引：“免疫細(xì)胞的功能和金屬離子進(jìn)入密切相關(guān)。”
“能否通過金屬離子調(diào)控細(xì)胞的免疫應(yīng)答？”王海瞬間產(chǎn)生了這個想法，“因?yàn)楫?dāng)時一直在思考免疫調(diào)控方面的問題，感覺頭腦突然被這句話‘點(diǎn)亮’。”
王海和團(tuán)隊(duì)成員經(jīng)過多次討論，認(rèn)為該想法可行，應(yīng)該嘗試一下。
該研究的關(guān)鍵是金屬離子通道調(diào)控。一開始，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了大量實(shí)驗(yàn)，將金屬離子遞送到細(xì)胞內(nèi)，嘗試調(diào)控樹突細(xì)胞的鉀離子、鈣離子進(jìn)出。
“當(dāng)時我們花了很多時間調(diào)研文獻(xiàn)，也做了大量實(shí)驗(yàn)。”王海說，“盡管人們可以通過一些藥物抑制金屬離子進(jìn)出細(xì)胞，卻缺乏有效手段激活這些通道。”
實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，某些金屬離子有一定的調(diào)控作用，但并未達(dá)到理想狀態(tài)。同時，他們了解到，在臨床中，癌癥化療曾采用營養(yǎng)控制方式提高免疫治療效果。將這些想法聯(lián)系起來后，研究人員決定通過結(jié)合金屬離子和納米結(jié)構(gòu)的方式，用增強(qiáng)營養(yǎng)強(qiáng)化免疫激活效果。
因此，用不同金屬離子和不同氨基酸進(jìn)行組裝，并驗(yàn)證其能否打開離子通道就成為該研究的第二個關(guān)鍵點(diǎn)。
在失敗中“撥云見日”
2019年初，王海開始帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)篩選金屬離子和氨基酸結(jié)合的納米結(jié)構(gòu)，但挫折總是如影隨形。
研究人員將金屬離子和氨基酸進(jìn)行排列組合，形成納米結(jié)構(gòu)并逐一驗(yàn)證效果。但測試驗(yàn)證一種組合，從準(zhǔn)備到實(shí)驗(yàn)完成就需要兩三天。金屬離子很多，氨基酸種類也很多，這種不斷排列、配對、組合、試錯的過程又“吃掉”了團(tuán)隊(duì)大量時間。
“在研究中，絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)都看不到效果，因此我們只能不辭辛苦地一次次嘗試。”王海說，“實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了大半年，仍舊一無所獲。”
功夫不負(fù)有心人。2019年底，研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中先后通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子與L-苯丙氨酸配位，制備出3種納米結(jié)構(gòu)。
有意思的是，這3種金屬離子形成的納米結(jié)構(gòu)雖然相繼被發(fā)現(xiàn)，其形狀卻完全不同。其中鎂離子結(jié)構(gòu)呈球狀，亞鐵離子結(jié)構(gòu)呈棒狀，鋅離子結(jié)構(gòu)則呈片狀。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3種納米結(jié)構(gòu)均有激活樹突狀細(xì)胞膜上鉀離子通道的效果。
“我們基本是同時在3種結(jié)構(gòu)上看到了激活效果。”論文共同第一作者、國家納米科學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)的博士畢業(yè)生譚米肖說，“當(dāng)時有種撥云見日的感覺，覺得這個事可以繼續(xù)做下去。”
通過進(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)這些納米結(jié)構(gòu)可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。計(jì)算機(jī)模擬表明，這些納米結(jié)構(gòu)以金屬離子螯合的二聚體形式釋放。螯合的二聚體與鉀離子通道特殊域結(jié)合，導(dǎo)致其整體結(jié)構(gòu)發(fā)生相變，孔徑擴(kuò)大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子外流和鈣離子流入，激活了鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的特殊信號通路，促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟并觸發(fā)促炎細(xì)胞因子分泌。
此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)限制還可以增強(qiáng)樹突細(xì)胞對納米材料的攝取，并進(jìn)一步增強(qiáng)通路活性。
“我們在小動物水平上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ICB治療應(yīng)答率顯著提升。”王海坦言，“目前文章雖然已經(jīng)發(fā)表，但該研究和臨床應(yīng)用還有距離，我們在積極推進(jìn)。”
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