臨床上，許多大面積燒創(chuàng)傷患者經(jīng)過治療雖然能保住性命，但身體卻會留下終生無法抹掉的疤痕。想讓他們恢復(fù)正常生活，就離不開皮膚移植。然而，自然皮膚來源有限，且存在移植免疫排斥等問題。
臨床可用的人造皮膚大多功能單一，沒有解決瘢痕愈合、瘙癢的問題，也無法實現(xiàn)毛囊、汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器的再生。高效創(chuàng)面修復(fù)和皮膚附屬器再生，是臨床治療皮膚創(chuàng)傷的主要目標(biāo)，開發(fā)新型人造皮膚對實現(xiàn)這一目標(biāo)具有重要臨床意義。
日前，中國工程院院士、中國人民解放軍總醫(yī)院研究員付小兵與中國人民解放軍總醫(yī)院研究員孫曉艷團隊，聯(lián)合南昌大學(xué)教授王小磊團隊設(shè)計了一種近紅外光響應(yīng)的多功能人造皮膚，其生物相容性高、成本效益良好，具有促進全層創(chuàng)面愈合和皮膚附屬器再生的潛力。相關(guān)論文發(fā)表在《先進功能材料》上。
人造皮膚制備面臨諸多難題
人造皮膚又叫人工皮膚，是利用材料學(xué)和細胞生物學(xué)原理和方法，在體外人工制造的皮膚替代物，可以用來修復(fù)、替代缺損的皮膚組織。其最重要的臨床應(yīng)用是用于治療燒傷、創(chuàng)傷等大面積皮膚損傷。
“當(dāng)前，治療大面積燒創(chuàng)傷的常用方法是自體或異體皮膚移植。這種方法盡管可以快速閉合創(chuàng)面，代替缺損皮膚，但有免疫排斥和感染風(fēng)險，且常面臨供體皮膚不足的問題。同時，創(chuàng)面愈合的結(jié)果通常是瘢痕愈合，皮膚功能不完整，對患者的生理和心理都會造成極大損傷。人造皮膚的問世可以避免供體皮膚不足，進一步研究還有望攻克其他難題。”孫曉艷介紹。
當(dāng)前，已有多款商業(yè)化人造皮膚通過臨床試驗，可以模擬人的皮膚結(jié)構(gòu)和成分，臨時或永久替代皮膚，預(yù)防傷口部位感染。然而，皮膚創(chuàng)面愈合是一個高度協(xié)調(diào)的過程，涉及上皮再形成、新生血管和細胞外基質(zhì)重塑等再生階段。但目前臨床上較為成熟的人造皮膚，大多僅聚焦于愈合過程的單一階段。論文共同作者、中國人民解放軍總醫(yī)院助理研究員王夢陽說，這正是人造皮膚制備所面臨的主要難題，即如何在高精度模擬皮膚本身復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的同時，兼顧促進創(chuàng)面快速高質(zhì)量再生。
論文共同作者、中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院碩士研究生洪祎玥介紹，理想的人造皮膚應(yīng)當(dāng)具備一系列關(guān)鍵特性，包括但不限于極高的安全性、優(yōu)秀的生物相容性、顯著的臨床療效、簡便的生產(chǎn)過程以及易于保存等。
“制備人造皮膚首先要考慮的是基質(zhì)材料。由于人造皮膚要長期移植于創(chuàng)面，因此對材料的強度、柔韌性、含水量以及生物相容性都提出了很高要求。”王夢陽介紹，為了對抗外部病原微生物入侵，避免感染發(fā)生，基質(zhì)材料最好還能有一定抗菌性。
選好材料之后，就要考慮如何通過材料設(shè)計，賦予人造皮膚促進創(chuàng)面高質(zhì)量愈合的功能。“僅僅有合適的基質(zhì)材料是不夠的。”王夢陽說，在基質(zhì)中負載多種活性成分，并在合適的時間點精確釋放，適配創(chuàng)面愈合的動態(tài)變化過程，在避免瘢痕形成的同時促進創(chuàng)面愈合，正是新型人造皮膚的發(fā)展方向。
“因此，我們決定基于基礎(chǔ)研究成果，根據(jù)創(chuàng)面愈合的進程、所需要的生長因子和信號通路，制備一種多功能人造皮膚。”孫曉艷說。
設(shè)置藥物釋放“開關(guān)”
人造皮膚根據(jù)組織和成分的不同，可以分為含有活細胞的組織工程皮膚，以及不含活細胞的生物材料人造皮膚。
洪祎玥介紹，現(xiàn)在臨床使用的商品化人造皮膚多含有活細胞成分，這就會對人造皮膚的貯存和運輸有較高要求。因此，他們選擇不含活細胞的生物材料人造皮膚，將其作為藥物載體，直接將藥物成分作用于靶細胞。
“要做到精準(zhǔn)藥物釋放，需要在材料中設(shè)置一個‘開關(guān)’來控制，常用的控制方式包括利用電場、磁場和光波等。”孫曉艷介紹，在與長期致力于光響應(yīng)生物材料研發(fā)的王小磊團隊交流后，他們得知近紅外光生物相容性高、組織穿透性強、易于調(diào)控。
因此，聯(lián)合團隊通過不斷改進和探索，設(shè)計出一種近紅外光響應(yīng)的多功能人造皮膚。這種人造皮膚以天然來源的生物高分子材料殼聚糖和絲素蛋白作為基質(zhì)，具有與人類皮膚類似的機械性能和可注射性，可以直接貼敷于創(chuàng)面處填充封閉創(chuàng)面。
聯(lián)合團隊在基質(zhì)中摻入表皮生長因子，并嵌入負載骨形態(tài)發(fā)生蛋白4和Wnt通路激動劑兩種藥物的聚多巴胺納米粒。聚多巴胺納米粒具有光熱效應(yīng)，可以將光子能量轉(zhuǎn)化為熱能。當(dāng)波長為1064納米的近紅外光照射在納米粒表面時，會引起納米粒溫度升高。當(dāng)達到設(shè)定的觸發(fā)溫度時，納米粒就可以立即釋放負載的藥物。當(dāng)光照停止，藥物釋放也會立即停止。
“這種藥物釋放方式，可以響應(yīng)組織生長需求，實現(xiàn)藥物‘時空控釋’。適時釋放藥物，再配合水凝膠基質(zhì)中表皮生長因子的持續(xù)釋放，可以在加速創(chuàng)面愈合的同時抑制瘢痕形成，促進毛囊和皮脂腺再生，全面提升創(chuàng)面修復(fù)質(zhì)量。”孫曉艷認為，這種策略能夠靶向作用于瘢痕形成的關(guān)鍵細胞——肌成纖維細胞。通過將肌成纖維細胞分流，可以在抑制瘢痕形成的同時促進毛囊等附屬器再生。
“這種控釋藥物的策略不僅可以用于人造皮膚制造，在后續(xù)研究中還有潛力繼續(xù)應(yīng)用于開發(fā)可促進血管再生、神經(jīng)再生等組織再生的新型材料，為臨床治療提供一種新的治療策略。”孫曉艷說。
應(yīng)用前景十分廣闊
研究結(jié)果顯示，聯(lián)合團隊設(shè)計的新型人造皮膚適用于各種形狀和深度的皮膚創(chuàng)面治療。它可根據(jù)創(chuàng)面愈合的進程和規(guī)律，直接將藥物作用于靶細胞，提高修復(fù)細胞再生潛能，實現(xiàn)多靶點、全流程地調(diào)控創(chuàng)面愈合進程。
“這項研究以急性開放性創(chuàng)面為模型，驗證了這種人造皮膚促進愈合和抑制瘢痕的能力。未來，我們將繼續(xù)探索它是否可以用于已經(jīng)形成的創(chuàng)面瘢痕和慢性創(chuàng)面治療。”孫曉艷進一步解釋，慢性創(chuàng)面是指長期不愈合的傷口，團隊之后會針對糖尿病、血管疾病、感染等造成的慢性創(chuàng)面改良現(xiàn)有設(shè)計，提供更優(yōu)化的治療方案。
“為了實現(xiàn)皮膚功能的完整修復(fù)，我們還將根據(jù)組織和器官生長周期，探索更適宜的激發(fā)光和負載藥物。除了促進毛囊、皮脂腺再生，還要促進汗腺再生，真正做到創(chuàng)面‘完美修復(fù)’。”孫曉艷說。
人造皮膚具有廣闊的臨床應(yīng)用前景和巨大發(fā)展?jié)摿?。除了用于燒傷與創(chuàng)傷修復(fù)方面，它還能用在整形外科以及生物醫(yī)學(xué)工程與器官移植領(lǐng)域。
在生物醫(yī)學(xué)工程中，人造皮膚可以用來制作生物傳感器和生物反應(yīng)器。比如通過在人造皮膚中集成微電子傳感器，打造具有感受和傳遞外部感覺信號功能的“電子皮膚”，治療皮膚感覺缺失患者。在器官移植領(lǐng)域，將人造皮膚作為移植前的過渡材料，能降低感染風(fēng)險并提高移植成功率。此外，人造皮膚還可用于藥物篩選、疾病模型建立等。“隨著相關(guān)研究的進一步發(fā)展，人造皮膚的應(yīng)用將會更加成熟和廣泛。”孫曉艷說。
臨床上，許多大面積燒創(chuàng)傷患者經(jīng)過治療雖然能保住性命，但身體卻會留下終生無法抹掉的疤痕。想讓他們恢復(fù)正常生活，就離不開皮膚移植。然而，自然皮膚來源有限，且存在移植免疫排斥等問題。
臨床可用的人造皮膚大多功能單一，沒有解決瘢痕愈合、瘙癢的問題，也無法實現(xiàn)毛囊、汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器的再生。高效創(chuàng)面修復(fù)和皮膚附屬器再生，是臨床治療皮膚創(chuàng)傷的主要目標(biāo)，開發(fā)新型人造皮膚對實現(xiàn)這一目標(biāo)具有重要臨床意義。
日前，中國工程院院士、中國人民解放軍總醫(yī)院研究員付小兵與中國人民解放軍總醫(yī)院研究員孫曉艷團隊，聯(lián)合南昌大學(xué)教授王小磊團隊設(shè)計了一種近紅外光響應(yīng)的多功能人造皮膚，其生物相容性高、成本效益良好，具有促進全層創(chuàng)面愈合和皮膚附屬器再生的潛力。相關(guān)論文發(fā)表在《先進功能材料》上。
人造皮膚制備面臨諸多難題
人造皮膚又叫人工皮膚，是利用材料學(xué)和細胞生物學(xué)原理和方法，在體外人工制造的皮膚替代物，可以用來修復(fù)、替代缺損的皮膚組織。其最重要的臨床應(yīng)用是用于治療燒傷、創(chuàng)傷等大面積皮膚損傷。
“當(dāng)前，治療大面積燒創(chuàng)傷的常用方法是自體或異體皮膚移植。這種方法盡管可以快速閉合創(chuàng)面，代替缺損皮膚，但有免疫排斥和感染風(fēng)險，且常面臨供體皮膚不足的問題。同時，創(chuàng)面愈合的結(jié)果通常是瘢痕愈合，皮膚功能不完整，對患者的生理和心理都會造成極大損傷。人造皮膚的問世可以避免供體皮膚不足，進一步研究還有望攻克其他難題。”孫曉艷介紹。
當(dāng)前，已有多款商業(yè)化人造皮膚通過臨床試驗，可以模擬人的皮膚結(jié)構(gòu)和成分，臨時或永久替代皮膚，預(yù)防傷口部位感染。然而，皮膚創(chuàng)面愈合是一個高度協(xié)調(diào)的過程，涉及上皮再形成、新生血管和細胞外基質(zhì)重塑等再生階段。但目前臨床上較為成熟的人造皮膚，大多僅聚焦于愈合過程的單一階段。論文共同作者、中國人民解放軍總醫(yī)院助理研究員王夢陽說，這正是人造皮膚制備所面臨的主要難題，即如何在高精度模擬皮膚本身復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的同時，兼顧促進創(chuàng)面快速高質(zhì)量再生。
論文共同作者、中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院碩士研究生洪祎玥介紹，理想的人造皮膚應(yīng)當(dāng)具備一系列關(guān)鍵特性，包括但不限于極高的安全性、優(yōu)秀的生物相容性、顯著的臨床療效、簡便的生產(chǎn)過程以及易于保存等。
“制備人造皮膚首先要考慮的是基質(zhì)材料。由于人造皮膚要長期移植于創(chuàng)面，因此對材料的強度、柔韌性、含水量以及生物相容性都提出了很高要求。”王夢陽介紹，為了對抗外部病原微生物入侵，避免感染發(fā)生，基質(zhì)材料最好還能有一定抗菌性。
選好材料之后，就要考慮如何通過材料設(shè)計，賦予人造皮膚促進創(chuàng)面高質(zhì)量愈合的功能。“僅僅有合適的基質(zhì)材料是不夠的。”王夢陽說，在基質(zhì)中負載多種活性成分，并在合適的時間點精確釋放，適配創(chuàng)面愈合的動態(tài)變化過程，在避免瘢痕形成的同時促進創(chuàng)面愈合，正是新型人造皮膚的發(fā)展方向。
“因此，我們決定基于基礎(chǔ)研究成果，根據(jù)創(chuàng)面愈合的進程、所需要的生長因子和信號通路，制備一種多功能人造皮膚。”孫曉艷說。
設(shè)置藥物釋放“開關(guān)”
人造皮膚根據(jù)組織和成分的不同，可以分為含有活細胞的組織工程皮膚，以及不含活細胞的生物材料人造皮膚。
洪祎玥介紹，現(xiàn)在臨床使用的商品化人造皮膚多含有活細胞成分，這就會對人造皮膚的貯存和運輸有較高要求。因此，他們選擇不含活細胞的生物材料人造皮膚，將其作為藥物載體，直接將藥物成分作用于靶細胞。
“要做到精準(zhǔn)藥物釋放，需要在材料中設(shè)置一個‘開關(guān)’來控制，常用的控制方式包括利用電場、磁場和光波等。”孫曉艷介紹，在與長期致力于光響應(yīng)生物材料研發(fā)的王小磊團隊交流后，他們得知近紅外光生物相容性高、組織穿透性強、易于調(diào)控。
因此，聯(lián)合團隊通過不斷改進和探索，設(shè)計出一種近紅外光響應(yīng)的多功能人造皮膚。這種人造皮膚以天然來源的生物高分子材料殼聚糖和絲素蛋白作為基質(zhì)，具有與人類皮膚類似的機械性能和可注射性，可以直接貼敷于創(chuàng)面處填充封閉創(chuàng)面。
聯(lián)合團隊在基質(zhì)中摻入表皮生長因子，并嵌入負載骨形態(tài)發(fā)生蛋白4和Wnt通路激動劑兩種藥物的聚多巴胺納米粒。聚多巴胺納米粒具有光熱效應(yīng)，可以將光子能量轉(zhuǎn)化為熱能。當(dāng)波長為1064納米的近紅外光照射在納米粒表面時，會引起納米粒溫度升高。當(dāng)達到設(shè)定的觸發(fā)溫度時，納米粒就可以立即釋放負載的藥物。當(dāng)光照停止，藥物釋放也會立即停止。
“這種藥物釋放方式，可以響應(yīng)組織生長需求，實現(xiàn)藥物‘時空控釋’。適時釋放藥物，再配合水凝膠基質(zhì)中表皮生長因子的持續(xù)釋放，可以在加速創(chuàng)面愈合的同時抑制瘢痕形成，促進毛囊和皮脂腺再生，全面提升創(chuàng)面修復(fù)質(zhì)量。”孫曉艷認為，這種策略能夠靶向作用于瘢痕形成的關(guān)鍵細胞——肌成纖維細胞。通過將肌成纖維細胞分流，可以在抑制瘢痕形成的同時促進毛囊等附屬器再生。
“這種控釋藥物的策略不僅可以用于人造皮膚制造，在后續(xù)研究中還有潛力繼續(xù)應(yīng)用于開發(fā)可促進血管再生、神經(jīng)再生等組織再生的新型材料，為臨床治療提供一種新的治療策略。”孫曉艷說。
應(yīng)用前景十分廣闊
研究結(jié)果顯示，聯(lián)合團隊設(shè)計的新型人造皮膚適用于各種形狀和深度的皮膚創(chuàng)面治療。它可根據(jù)創(chuàng)面愈合的進程和規(guī)律，直接將藥物作用于靶細胞，提高修復(fù)細胞再生潛能，實現(xiàn)多靶點、全流程地調(diào)控創(chuàng)面愈合進程。
“這項研究以急性開放性創(chuàng)面為模型，驗證了這種人造皮膚促進愈合和抑制瘢痕的能力。未來，我們將繼續(xù)探索它是否可以用于已經(jīng)形成的創(chuàng)面瘢痕和慢性創(chuàng)面治療。”孫曉艷進一步解釋，慢性創(chuàng)面是指長期不愈合的傷口，團隊之后會針對糖尿病、血管疾病、感染等造成的慢性創(chuàng)面改良現(xiàn)有設(shè)計，提供更優(yōu)化的治療方案。
“為了實現(xiàn)皮膚功能的完整修復(fù)，我們還將根據(jù)組織和器官生長周期，探索更適宜的激發(fā)光和負載藥物。除了促進毛囊、皮脂腺再生，還要促進汗腺再生，真正做到創(chuàng)面‘完美修復(fù)’。”孫曉艷說。
人造皮膚具有廣闊的臨床應(yīng)用前景和巨大發(fā)展?jié)摿?。除了用于燒傷與創(chuàng)傷修復(fù)方面，它還能用在整形外科以及生物醫(yī)學(xué)工程與器官移植領(lǐng)域。
在生物醫(yī)學(xué)工程中，人造皮膚可以用來制作生物傳感器和生物反應(yīng)器。比如通過在人造皮膚中集成微電子傳感器，打造具有感受和傳遞外部感覺信號功能的“電子皮膚”，治療皮膚感覺缺失患者。在器官移植領(lǐng)域，將人造皮膚作為移植前的過渡材料，能降低感染風(fēng)險并提高移植成功率。此外，人造皮膚還可用于藥物篩選、疾病模型建立等。“隨著相關(guān)研究的進一步發(fā)展，人造皮膚的應(yīng)用將會更加成熟和廣泛。”孫曉艷說。
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