廣告21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者林昀肖 實(shí)習(xí)生馬瑜欣 北京報(bào)道 我國(guó)是出生缺陷高發(fā)的國(guó)家之一，出生缺陷不僅給患兒家庭造成嚴(yán)重的精神創(chuàng)傷和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給社會(huì)帶來難以挽回的損失。特別是隨著人口出生率持續(xù)走低，預(yù)防出生缺陷意義更加突顯。
據(jù)北京婦產(chǎn)醫(yī)院在全國(guó)開展的50萬人的出生人口隊(duì)列研究，我國(guó)出生缺陷發(fā)生率為2.5%至3.0%，相比十年前的5.6%，這一數(shù)據(jù)有明顯下降，首位病種也由心血管畸形變?yōu)橄刃牟 ?span style="display:none">zaX即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
目前，隨著高通量基因測(cè)序（NGS）在生育領(lǐng)域廣泛而成熟的應(yīng)用，預(yù)防出生缺陷也實(shí)現(xiàn)從被動(dòng)到主動(dòng)應(yīng)對(duì)的轉(zhuǎn)變。
有行業(yè)專家表示，基于NGS技術(shù)的基因組拷貝數(shù)變異測(cè)序彌補(bǔ)了染色體核型分析和芯片檢測(cè)兩種技術(shù)的局限性，為產(chǎn)前診斷提供新的方法。為應(yīng)對(duì)基因測(cè)序中遇到的通量限制以及居高不下的測(cè)序成本等難題，NGS平臺(tái)應(yīng)運(yùn)而生，使人類基因組測(cè)序的成本直接下降50000倍。NGS也稱為大量并行測(cè)序（MPS）或高通量測(cè)序技術(shù)（HTS），允許短時(shí)間內(nèi)同時(shí)對(duì)大量核苷酸進(jìn)行測(cè)序，因此以低成本、高準(zhǔn)確度、高通量和快速檢測(cè)而成為目前最常用的基因檢測(cè)手段之一。
出生缺陷罪魁禍?zhǔn)妆闶侨旧w畸變，約占遺傳學(xué)病因的80%，包括染色體數(shù)目異常、大片段缺失/重復(fù)和致病性基因組拷貝數(shù)變異（pCNVs）。
目前NGS在整個(gè)生育領(lǐng)域已應(yīng)用廣泛且較為成熟，安諾優(yōu)達(dá)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品創(chuàng)研中心總經(jīng)理鄭喬松介紹稱，NGS技術(shù)的應(yīng)用已貫穿從孕前到孕中再到孕后的所有環(huán)節(jié)，同時(shí)，針對(duì)不同類型的基因變異，每一種變異都有最適合的解決方案。
NGS在生育領(lǐng)域所有臨床應(yīng)用中，根據(jù)變異類型可分為三類，鄭喬松介紹，其一是染色體非整倍體，主要指染色體數(shù)目發(fā)生一些變化，最常見的如21-三體；其二是染色體的數(shù)目并沒有發(fā)生變化，但在某條染色體內(nèi)部可能出現(xiàn)一些片段微缺失和微重復(fù)等情況；其三是染色體并沒有發(fā)生任何變化，但在基因中存在這種單堿基的多態(tài)性以及小片段插入缺失。
“針對(duì)染色體非整倍體或微缺失、微重復(fù)的情況，比較合適的解決方案是用全基因組進(jìn)行測(cè)序，針對(duì)第三類變異情況，一般采用靶向擴(kuò)增的方式進(jìn)行檢測(cè)?！编崋趟煞治龇Q。
據(jù)公開信息介紹，全基因組測(cè)序（WGS）技術(shù)是利用計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物技術(shù)結(jié)合的方法，對(duì)生物體整個(gè)基因組序列進(jìn)行測(cè)序，并分析其遺傳信息的基因檢測(cè)技術(shù)。相比其他分子檢測(cè)技術(shù)，WGS技術(shù)具有檢測(cè)基因組所有區(qū)域內(nèi)幾乎所有類型遺傳變異的重要優(yōu)勢(shì)。
根據(jù)不同的檢測(cè)和變異類型，選擇最合適的技術(shù)路徑，會(huì)使檢測(cè)有較好的性能及性價(jià)比。鄭喬松表示，全基因組測(cè)序的好處是具有最好的均一性，也可覆蓋到整個(gè)基因組，所以相對(duì)而言較為準(zhǔn)確和全面，但也由于測(cè)序通量的限制，會(huì)導(dǎo)致測(cè)序深度偏低，無法進(jìn)行單堿基水平的檢測(cè)。
鄭喬松進(jìn)一步指出，針對(duì)這種檢測(cè)，一般采用靶向擴(kuò)增的方式，技術(shù)路線分為針對(duì)小panel的多重PCR擴(kuò)增以及針對(duì)大panel的液相雜交捕獲。其中，小panel成本低，速度快，操作簡(jiǎn)單，大panel成本高，周期長(zhǎng)，操作相對(duì)更復(fù)雜?！拔覀兿ＭM量能夠讓各種類型應(yīng)用在統(tǒng)一的測(cè)序平臺(tái)，甚至同一張測(cè)序芯片中，實(shí)現(xiàn)NGS測(cè)序平臺(tái)效能的最大化?！?span style="display:none">zaX即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
2024年1月，安諾優(yōu)達(dá)“染色體非整倍體及基因微缺失檢測(cè)試劑盒（可逆末端終止測(cè)序法）”獲批上市，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的產(chǎn)前CNV-seq試劑盒。該產(chǎn)品的獲批標(biāo)志著高通量測(cè)序技術(shù)在我國(guó)出生缺陷防控體系建設(shè)中又邁出了關(guān)鍵一步，開啟了產(chǎn)前診斷新時(shí)代。
有行業(yè)專家認(rèn)為，與其他技術(shù)相比，CNV-seq技術(shù)雖具有檢測(cè)范圍廣、高通量、操作簡(jiǎn)便、兼容性好、比例嵌合體的檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，但CNV-seq沒有辦法對(duì)包括單親二倍體(uniparental disomy，UPD)在內(nèi)的雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)等進(jìn)行檢測(cè)。
“在正常情況下同源染色體一條來自于父親，一條來自于母親，當(dāng)減數(shù)分裂存在一定異常時(shí)，就有可能導(dǎo)致這對(duì)同源染色體完全來自于父親或者母親中的一方，而不是從雙方遺傳而來，這就是UPD?！编崋趟杀硎荆耙?yàn)閁PD的染色體數(shù)目仍然是兩條，并沒有發(fā)生染色體數(shù)目的變化，所以市面上常規(guī)的CNV-seq對(duì)UPD的檢測(cè)無法做到?！?span style="display:none">zaX即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
據(jù)《中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告（2012）》統(tǒng)計(jì)，我國(guó)出生缺陷總發(fā)生率約為5.6%，每年新增出生缺陷約90萬例，其中出生時(shí)臨床明顯可見的出生缺陷約25萬例，約40%的出生缺陷兒童會(huì)發(fā)展為終身殘疾。
出生缺陷可由染色體畸變、基因突變等遺傳因素或環(huán)境因素引起，也可由這兩種因素的交互作用或其他不明原因所致。北京大學(xué)第三醫(yī)院曾發(fā)文指出，有效預(yù)防出生缺陷的措施，還包括三級(jí)預(yù)防和婚前、孕前、孕期、產(chǎn)后四個(gè)關(guān)口。
其中，一級(jí)預(yù)防在婚前和孕前兩個(gè)關(guān)口。因美納生育線高級(jí)市場(chǎng)經(jīng)理殷曉燕表示：“目前我們把通過輔助生殖技術(shù)，進(jìn)行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT）也安排到孕前檢測(cè)中，屬于一項(xiàng)防控前移。胚胎植入前通過遺傳學(xué)角度去篩查更有植入潛力的胚胎，可以有效提高妊娠率，改善臨床結(jié)局。該領(lǐng)域目前是生殖領(lǐng)域最先拿到IVD檢測(cè)的應(yīng)用，也是臨床檢測(cè)剛需?！?span style="display:none">zaX即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
除此之外，殷曉燕還介紹，一級(jí)預(yù)防中基于SNP芯片開展的應(yīng)用，可用于有遺傳病病友的家族遺傳阻斷。張碩博士團(tuán)隊(duì)采用SNP芯片技術(shù)實(shí)現(xiàn)胚胎單倍型分型，可同時(shí)評(píng)估多重遺傳變異，包括單基因病，非整倍體，拷貝數(shù)異常及染色體平衡易位。研究一共納入12對(duì)單基因病攜帶者夫婦，且其中一人同時(shí)攜帶染色體易位。12個(gè)胚胎移植之后，有5名健康嬰兒出生，移植成功率非常高。
二級(jí)預(yù)防關(guān)鍵在孕中。據(jù)殷曉燕介紹，全外顯子組測(cè)序（WES）主要針對(duì)基因全部外顯子組進(jìn)行測(cè)序檢測(cè)，其臨床效能可以對(duì)有指征的患者在診斷力上提高10%-12%。“未來，我們認(rèn)為其在大型省級(jí)產(chǎn)前診斷中心會(huì)有更多應(yīng)用，產(chǎn)前全外、產(chǎn)前臨床全外，包括配合一些攜帶者篩查的小panel，會(huì)讓我們測(cè)序儀在一線有更多應(yīng)用?！?span style="display:none">zaX即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
三級(jí)預(yù)防在嬰兒出生后?！禢GS應(yīng)用于單基因疾病篩查：中國(guó)新生兒篩查專家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)，需要特別關(guān)注可在新生兒期診斷出、有有效治療或早期干預(yù)手段的疾病，建議包括具有相對(duì)高外顯率的基因，其中大多數(shù)已知致病變異可通過所選方法進(jìn)行檢測(cè)，建議盡可能多納入臨床常見明確的單基因病致病基因，同時(shí)兼顧技術(shù)靈敏度與整個(gè)篩查項(xiàng)目的成本效益比。
在新生兒微重癥方面，殷曉燕指出，新生兒檢測(cè)更能夠體現(xiàn)全基因組快速的特點(diǎn)，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院牽頭國(guó)內(nèi)10個(gè)省市13家兒童醫(yī)院共同完成的快速全基因組方案，全基因組的診斷力可達(dá)到陽性率36.6%。“同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)3%的患兒找到感染的病因，可很好體現(xiàn)全基因組一攬子方案在臨床的應(yīng)用場(chǎng)景。”
基因組學(xué)在三級(jí)出生缺陷防控中應(yīng)用，經(jīng)過多年的推廣，有很多應(yīng)用處于逐漸被接受的過程。殷曉燕表示，走向單基因遺傳病的出生缺陷防控篩查，打開了一個(gè)新的市場(chǎng)?！拔磥碓诤Y查領(lǐng)域還是有更多的機(jī)會(huì)，也相信我們可以不斷引領(lǐng)和推動(dòng)DNA的技術(shù)革命，加速對(duì)基因組學(xué)的認(rèn)識(shí)，最終能夠改變臨床的一些診療流程，我們相信出生缺陷防控的未來是革命性的?！?span style="display:none">zaX即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
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