2024年2月9日，除夕夜，正是萬家燈火、合家團(tuán)圓的好日子。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的胡政團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)的合作者也收到了一則好消息——《自然》雜志的編輯部返回了論文的同行評(píng)審意見，他們的最新研究得到了三位國(guó)際審稿人的一致正面評(píng)價(jià)。
事實(shí)上，在投稿之前，研究團(tuán)隊(duì)一直處于與國(guó)際同行競(jìng)爭(zhēng)的高強(qiáng)度工作狀態(tài)，因?yàn)樵谠擃I(lǐng)域同期開展研究的，還有來自美國(guó)“人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)” （HTAN，Human Tumor Atlas Network）大科學(xué)計(jì)劃的研究團(tuán)隊(duì)。
從研究人數(shù)上看，胡政團(tuán)隊(duì)與合作單位組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)僅僅不到20人，與HTAN科學(xué)計(jì)劃相比，團(tuán)隊(duì)規(guī)模相距甚遠(yuǎn)。“從2020年回國(guó)建立團(tuán)隊(duì)開始，我們就面臨著來自多個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)的競(jìng)爭(zhēng)壓力?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、深圳先進(jìn)院研究員胡政說。
歷經(jīng)四年半，胡政團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)賀雄雷、何真團(tuán)隊(duì)的研究10月31日在《自然》上發(fā)表。他們首次揭示了早期腸癌在從多克隆到單克隆轉(zhuǎn)變的新模式和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為理解腫瘤早期演化打開了新的視角，也為癌癥的精準(zhǔn)早期篩查和干預(yù)提出了新的思路。
論文示意圖（孔雀羽毛顏色從多彩逐漸向單一轉(zhuǎn)變，表達(dá)了腫瘤細(xì)胞從多克隆狀態(tài)逐漸向單克隆狀態(tài)演化的過程。） 受訪者供圖
“這項(xiàng)研究不僅突破了經(jīng)典的單克隆起源理論，還拓展了我們對(duì)腫瘤異質(zhì)性起源及其演化的理解?！敝袊?guó)工程院院士、北京大學(xué)博雅講席教授詹啟敏對(duì)該成果評(píng)價(jià)道。
一項(xiàng)突破傳統(tǒng)認(rèn)知的研究
在學(xué)術(shù)界，關(guān)于腫瘤演化研究中有一個(gè)經(jīng)典理論，即1976年美國(guó)科學(xué)家Peter Nowell提出的克隆演化理論。該理論認(rèn)為，腫瘤是從單個(gè)突變細(xì)胞發(fā)展而來。
隨著科學(xué)研究的發(fā)展，從上世紀(jì)90年代起，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腫瘤的起源并非來自單個(gè)細(xì)胞，而是可能由多個(gè)獨(dú)立突變的細(xì)胞共同啟動(dòng)，這種現(xiàn)象被稱為“多克隆起源”。然而，隨著癌癥基因組學(xué)時(shí)代的到來，且基因組學(xué)數(shù)據(jù)普遍支持腫瘤是單克隆的，“多克隆起源”這一重要發(fā)現(xiàn)普遍不受到重視。
在這項(xiàng)研究中，胡政團(tuán)隊(duì)與合作者運(yùn)用小鼠高分辨率細(xì)胞譜系示蹤技術(shù)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、以及人群隊(duì)列樣本的基因組測(cè)序，從多維度對(duì)早期腸癌病變中的克隆結(jié)構(gòu)和細(xì)胞相互作用機(jī)制進(jìn)行了深入剖析。
“關(guān)鍵科學(xué)問題的發(fā)現(xiàn)比較意外?！闭撐牡谝蛔髡摺⑸钲谙冗M(jìn)院助理研究員逯召蓮回憶道，“在研究的早期階段，我們?cè)讷@得了近30例小鼠腸息肉腸癌樣本后，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致小鼠腸癌的細(xì)胞既有單克隆也有多克隆形式?！?span style="display:none">Yti即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
那時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，或許這種差異可能是由于不同病變樣本所處的階段不一樣。進(jìn)一步整合DNA條形碼突變、全基因組測(cè)序和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)單克隆腸癌腫瘤比多克隆腸癌腫瘤具有更高的惡性程度，這表明單克隆腫瘤可能代表腫瘤進(jìn)展的更“晚期”階段。
論文共同通訊作者胡政（左）與論文共同第一作者逯召蓮（右） 深圳先進(jìn)院供圖
為進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)在兩年時(shí)間里，收集和分析了107例未經(jīng)治療的散發(fā)性息肉和伴有結(jié)直腸癌患者的樣本，發(fā)現(xiàn)大約30%的人類腸息肉細(xì)胞是多克隆的，展現(xiàn)出了更低惡性程度的病理特征。而腸道腫瘤大多由單克隆的癌細(xì)胞組成，腫瘤惡性程度比多克隆腫瘤要更高，從而在人群樣本中也驗(yàn)證了小鼠模型實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。
“雖然過去的研究也偶爾發(fā)現(xiàn)過多克隆起源，但胡政等人發(fā)現(xiàn)腫瘤的多克隆起源非常普遍，這大幅度擴(kuò)展了Peter Nowell克隆演化理論的單一起源學(xué)說。”中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授吳仲義評(píng)價(jià)道。
同一條水平線上的“賽跑”
近幾年來，隨著基因組學(xué)和測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，學(xué)術(shù)界逐漸開始關(guān)注腫瘤早期的多克隆起源的研究。
胡政介紹，與研究團(tuán)隊(duì)同期開展研究的還有來自美國(guó)“人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)”的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，這是一個(gè)大型研究項(xiàng)目，包含了來自不同機(jī)構(gòu)和研究中心的數(shù)百名研究人員，旨在系統(tǒng)地繪制人類腫瘤的詳細(xì)圖譜，以推動(dòng)癌癥研究和治療的發(fā)展。
“我們的研究相較于國(guó)際同行起步晚、團(tuán)隊(duì)小，可以說是分秒必爭(zhēng)”胡政介紹，當(dāng)研究結(jié)論被充分證實(shí)和驗(yàn)證后，團(tuán)隊(duì)立即投入到論文的完善與投稿準(zhǔn)備中。
“在緊鑼密鼓的投稿階段，盡管我們加快了進(jìn)度，但并沒有降低我們對(duì)論文質(zhì)量的要求，我們對(duì)主要的科學(xué)問題進(jìn)行充分的驗(yàn)證?！卞终偕徴f道，那段時(shí)間，每晚10點(diǎn)至12點(diǎn)的團(tuán)隊(duì)核心成員會(huì)議成為常態(tài)，論文版本幾乎每日一更。終于，在2023年11月28日研究團(tuán)隊(duì)將論文順利提交。
收到第一輪審稿意見后，研究團(tuán)隊(duì)又經(jīng)歷了將近四個(gè)月的修訂，7月19日，胡政團(tuán)隊(duì)的論文被《自然》原則性接收。
“那一刻，我們既興奮又驚喜?！卞终偕徃锌?，“我們?cè)缇驮O(shè)想到在頂級(jí)期刊上發(fā)表文章的難度，也為此做了充分準(zhǔn)備。但沒想到，第一輪修訂后就收到了如此積極的反饋，這確實(shí)出乎我們的預(yù)料?！?span style="display:none">Yti即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
腫瘤早篩和靶向干預(yù)的新策略
2020年4月，胡政結(jié)束了美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士后訓(xùn)練，加入深圳先進(jìn)院，在短短幾個(gè)月的時(shí)間，便迅速組建起了研究團(tuán)隊(duì)，開啟了腫瘤早期演化模式的研究。同年8月，剛從美國(guó)圣路易斯大學(xué)獲得博士學(xué)位的逯召蓮，成為了該課題組最早加入的成員之一。
對(duì)逯召蓮來說，這是她人生中的第一篇頂刊，在將近四年半的研究工作中，有收獲也有成長(zhǎng)。在她看來，在研究初期，面對(duì)諸多不確定性和迷茫是很正常的，因?yàn)樵S多重要發(fā)現(xiàn)往往在意料之外。堅(jiān)持和深入思考，找到解決問題的方法，才是關(guān)鍵。
“胡老師是一個(gè)特別嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜?，?duì)學(xué)術(shù)特別‘較真’。例如，在第一輪返修時(shí)候，他會(huì)認(rèn)真思考審稿人的每個(gè)問題，從多個(gè)維度給出詳盡的答復(fù)，最終我們提交了長(zhǎng)達(dá)47頁(yè)的回復(fù)稿。”逯召蓮如是說。
在胡政的帶領(lǐng)下，研究團(tuán)隊(duì)不僅揭示了腫瘤早期的多克隆到單克隆演化過程，更重要的是，提供了一種靶向細(xì)胞間通訊的新型早期干預(yù)思路，為未來的癌癥早篩、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)以及個(gè)性化治療提供了重要科學(xué)依據(jù)。
胡政團(tuán)隊(duì) 受訪者供圖
“傳統(tǒng)腫瘤篩查主要依賴于檢測(cè)單一或多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的標(biāo)志物，但這種方法在多克隆起源的腫瘤中可能具有局限性?！焙赋觯诰珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這一發(fā)現(xiàn)意味著可以通過更深層次的分子分析，識(shí)別腫瘤的多克隆特性，并根據(jù)不同的克隆類型定制個(gè)性化治療方案。
未來，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步綜合運(yùn)用高分辨率細(xì)胞譜系示蹤技術(shù)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、以及人群隊(duì)列樣本的基因組測(cè)序等技術(shù)，研究早期腸癌病變中的克隆結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的相互作用機(jī)制，并探索如何通過干擾這種相互作用機(jī)制，以有效阻斷腫瘤的發(fā)生。
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08133-1
本文鏈接：http://www.3ypm.com.cn/news-8-10180-0.html與國(guó)際同行賽跑，他們的研究突破傳統(tǒng)認(rèn)知
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