40年前，法國科學(xué)家蒙塔尼第一次分離出艾滋病病毒（HIV），此后美國衛(wèi)生部長瑪格理特·海格勒樂觀預(yù)測艾滋病疫苗在兩年內(nèi)就能面世。然而40年后，在艾滋病的治療中，仍然既無根治性藥物，也無預(yù)防性疫苗。這個令人“聞風(fēng)喪膽”的病毒，每一分鐘奪走一條生命。
“疫苗是人類對抗傳染病最具效益比的科學(xué)發(fā)明，但艾滋病疫苗卻是全球公認的最具挑戰(zhàn)的科學(xué)難題之一?！敝猩酱髮W(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（深圳）教授孫彩軍表示，迄今尚未發(fā)現(xiàn)可自愈的艾滋病患者，已開展的300余項艾滋病疫苗臨床研究也都鎩羽而歸。
于是，人們不由得心存疑慮：在現(xiàn)有的免疫學(xué)理論框架下是否能研發(fā)出艾滋病疫苗？人類距離艾滋病疫苗問世究竟還有多遠？
“狡猾”的艾滋病病毒
艾滋病疫苗研發(fā)為何如此艱難？孫彩軍指出了三點原因。
首先，疫苗研發(fā)的速度趕不上病毒突變的速度。孫彩軍表示，HIV基因組具有高度變異性，不同亞型間的變異率高達20%～35%，即使同一亞型內(nèi)變異率也可達7%～20%?！靶鹿诤土鞲械炔《镜淖儺惵逝c其相比，不過是‘小巫見大巫’?！?span style="display:none">JAR即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
國際艾滋病疫苗倡議協(xié)會副主席達格納·勞弗也曾說，“HIV 不是一種病毒，而是數(shù)百萬種不同的病毒，這給疫苗研發(fā)帶來巨大的挑戰(zhàn)?！?span style="display:none">JAR即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
其次，對HIV的致病機制研究不夠透徹明晰?！芭c其他病毒不同，HIV只感染人，幾乎不感染其他物種。即使偶有感染，也不會引發(fā)明顯的臨床癥狀，導(dǎo)致研究缺少能夠完全模擬人體感染HIV病理反應(yīng)和疾病進展的動物模型?！睂O彩軍解釋道。
最后，也是HIV最與眾不同的一點是，目前沒有感染后依靠自身免疫力痊愈的艾滋病患者?！凹词故强膳碌陌２├《?、天花病毒等都有個體自愈的案例，但艾滋病迄今沒有一例，這導(dǎo)致我們無法獲知人體內(nèi)哪些潛在的免疫指標(biāo)能夠控制或清除病毒，因此只能在黑暗中摸索前行?！睂O彩軍說。
40年間，從滅活疫苗、減毒活疫苗到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、“聯(lián)合疫苗”等，艾滋病疫苗研發(fā)經(jīng)歷了誘發(fā)體液免疫、誘發(fā)T細胞免疫應(yīng)答、同時誘發(fā)抗體和細胞免疫三大階段。遺憾的是，所有臨床試驗均未取得最終的成功。
值得一提的是，2009年9月，美國軍方和泰國公共衛(wèi)生部等機構(gòu)合作研制的金絲雀痘病毒載體疫苗初次免疫-gp120重組蛋白疫苗加強免疫策略，在Ⅲ期臨床試驗（RV144）中顯示可使人體感染HIV的風(fēng)險降低31.2%。這是人類歷史上第一次在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)可檢測到的保護效果。
“從0+0=0到1+1＞2，站在科學(xué)的角度，可以說艾滋病疫苗研發(fā)取得了重大突破，但31.2%的保護效力從實際意義上說仍然是不成功的，并不能大規(guī)模推廣?！睂O彩軍說。
疫苗研發(fā)再現(xiàn)曙光
“當(dāng)前艾滋病疫苗研發(fā)整體處于低谷期，科學(xué)家們屢戰(zhàn)屢敗又屢敗屢戰(zhàn)。”孫彩軍說，但他們每一次不放棄的努力，都可能是至暗時刻的曙光。
例如，為應(yīng)對HIV的高度變異性，科學(xué)家從少數(shù)感染了HIV卻長期不發(fā)病的一類人體內(nèi)分離到一系列廣譜中和抗體，即一類可中和不同HIV變異株的抗體，其中VRC01單克隆抗體廣譜程度高達87%。這極大地鼓舞了科學(xué)家繼續(xù)探索艾滋病疫苗的斗志，因為只要能在健康人體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜中和抗體，就能有效預(yù)防艾滋病。
在諸多研究策略中，美國斯克里普斯研究所William Schief教授團隊提出了靶向胚系B細胞的疫苗策略。該策略認為激活胚系B細胞是產(chǎn)生廣譜中和抗體的關(guān)鍵步驟，但是天然形式的艾滋病Env蛋白通常不能與這些胚系B細胞結(jié)合。因此，開發(fā)高效結(jié)合胚系B細胞的免疫原成為該策略的首要目標(biāo)。目前，該策略的I期臨床研究結(jié)果顯示，所有疫苗受試者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且97%的疫苗受試者體內(nèi)激活了VRC01胚系B細胞，這標(biāo)志著該團隊朝著開發(fā)出安全高效的艾滋病疫苗終極目標(biāo)又邁出了一大步。
與此同時，孫彩軍團隊也另辟蹊徑，通過把單純皰疹病毒（HSV）改造成疫苗載體，再把HIV抗原克隆進去的方式研發(fā)治療性艾滋病疫苗?！癏IV最‘狡猾’的一點就是它會整合到宿主基因組，隱藏到細胞內(nèi)無法被殺死。但在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的HSV和HIV共感染的特性，能夠利用HSV有效激活和喚醒潛伏著的HIV，同時讓疫苗誘發(fā)免疫應(yīng)答，將病毒載量控制在檢測不出的水平?！睂O彩軍表示。
全球現(xiàn)有近4000萬艾滋病患者，控制傳染源是避免艾滋病患病人群進一步擴大的重要舉措之一。“檢測不到就等于傳播不了，傳播不了就能有效預(yù)防艾滋病患者增加?！睂O彩軍說，聯(lián)合使用疫苗和雞尾酒療法，有可能把病毒斬草除根，達到功能性治愈的效果。目前，該研究正在開展中。
此外，新冠疫情以來，學(xué)界認為以mRNA技術(shù)為基礎(chǔ)的新冠疫苗的廣泛運用給HIV疫苗研發(fā)帶來了新的曙光。美國國家過敏與傳染病研究所病毒致病機制領(lǐng)域的研究主管保羅·盧索表示，“mRNA 最獨特的優(yōu)勢就是讓人體本身成為了‘疫苗工廠’，因為mRNA指導(dǎo)細胞產(chǎn)生HIV的包膜糖蛋白是唯一能夠誘發(fā)保護性中和抗體的HIV病毒成分。”
孫彩軍稱，其實mRNA并不是一項新技術(shù)。1961年，人類就發(fā)現(xiàn)了mRNA。上世紀(jì)八九十年代，受限于當(dāng)時的技術(shù)水平，mRNA艾滋病疫苗沒有研發(fā)成功，但此次借助新冠疫情，該技術(shù)取得了質(zhì)的飛躍。
“mRNA疫苗研發(fā)速度快、更易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。過去研發(fā)疫苗需要十幾年甚至更久，但現(xiàn)在只要檢測出病毒序列，mRNA技術(shù)就可將疫苗研發(fā)周期縮短為以周或月為單位，這剛好有利于應(yīng)對HIV突變快的特性。”孫彩軍說。
艾滋病終結(jié)之戰(zhàn)遠未結(jié)束
目前，艾滋病最常見的療法是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（雞尾酒療法），通過暴露前預(yù)防治療和暴露后阻斷治療大幅降低高危人群感染HIV的風(fēng)險。
“如果患者嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，依從性高，可將HIV控制在檢測不出的水平，擁有與正常人一樣的生命長度。但雞尾酒療法需終生定時服藥，患者可能面臨藥物副作用、經(jīng)濟負擔(dān)、社會歧視等多種壓力，因此依從性往往并不理想。”孫彩軍透露。
在“四免一關(guān)懷”政策下，我國每年在艾滋病治療藥物上投入了巨額的經(jīng)濟成本，且隨著艾滋病人群的增加逐年攀升。但孫彩軍指出，在全球經(jīng)濟不振的現(xiàn)狀下，依賴高額費用采購維持性藥物以控制艾滋病疫情的可靠性越來越難以保障。
此外，通過干細胞移植，全球已出現(xiàn)六例艾滋病治愈者，分別是柏林病人、倫敦病人、杜塞爾多夫病人、紐約病人、希望之城病人和日內(nèi)瓦病人。
隨著這一喜人消息的到來，干細胞移植能否作為可推廣的根治性療法的問題隨即而至。對此，孫彩軍認為：“目前只有寥寥幾個病人功能性治愈了艾滋病，但考慮到移植手術(shù)的高風(fēng)險，以及移植后的免疫排斥反應(yīng)等一系列問題，該療法尚不具備普適性，但具有重大科學(xué)意義，提示存在治愈艾滋病的可能。”
艾滋病疫情對社會穩(wěn)定和經(jīng)濟發(fā)展造成了嚴(yán)重影響，盡管全球公共衛(wèi)生投資巨大，仍有約三分之一的艾滋病感染者未被確診或未及時得到有效治療。要終結(jié)艾滋病流行，仍然需要預(yù)防性疫苗和根治性藥物的問世。
“身為科研工作者，只有潛心鉆研，抱著‘十年磨一劍’的決心和恒心，才有可能做出重大的原創(chuàng)性成果。同時需要社會各界的長期支持和重視，包括搭建學(xué)術(shù)平臺、打破學(xué)科壁壘、鼓勵源頭創(chuàng)新、成立多部門多學(xué)科大團隊、提供長期穩(wěn)定的專項經(jīng)費支持等。”孫彩軍說，在這場無“艾”世界的“征戰(zhàn)”中，現(xiàn)在不是結(jié)束，甚至不是結(jié)束的開始，但也許是開始的結(jié)束。
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