在復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院的門診室里，一位醫(yī)生在認(rèn)真檢查每個(gè)指標(biāo)后告訴家長，孩子聽力恢復(fù)了。小小的房間里，瞬間響起激動的哭聲，一個(gè)家庭的希望重新被點(diǎn)燃。
這一幕發(fā)生在2023年年初，場景中的醫(yī)生正是該院主任醫(yī)師舒易來。采訪那天，他剛剛結(jié)束門診，身上還穿著白大褂，正如給患者檢查時(shí)的模樣。
近日，一項(xiàng)由舒易來團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的臨床研究在《柳葉刀》發(fā)表，這是全球第一個(gè)獲得療效的耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，也是該領(lǐng)域目前成系統(tǒng)的、病例數(shù)最多、隨訪時(shí)間最長的臨床試驗(yàn)，被譽(yù)為“聽覺醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里程碑式的工作”。
發(fā)布會時(shí)家屬代表給研究團(tuán)隊(duì)送花和錦旗，前排左四為舒易來。圖片由受訪者提供（下同）
5名失聰患兒第一次聽到聲音
2022年10月19日到2023年7月9日期間，共425名受試者接受篩選。最后，有6名OTOF基因（表達(dá)耳畸蛋白）缺陷的完全耳聾患兒接受了基因治療。
團(tuán)隊(duì)通過耳部微創(chuàng)的方式，將藥物一次注射到患者內(nèi)耳，其中低劑量組（9×1011 vg）1名，高劑量組（1.5×1012 vg）5名。受試者平均年齡為4.1歲，隨訪時(shí)間均滿26周。其中5名患兒在接受治療后聽力和言語功能得到明顯恢復(fù)。
2023年10月，舒易來在第30屆歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會年會第一次向全世界同行公布了這一數(shù)據(jù)，引起“轟動”，會后進(jìn)行了長時(shí)間的熱烈討論。這也是全球首個(gè)耳聾基因治療的臨床數(shù)據(jù)正式公布。
2022年首例手術(shù)室治療
冷靜的科學(xué)數(shù)字背后，是一個(gè)個(gè)溫暖的故事。
患者中有一個(gè)3歲的孩子，生來對放鞭炮、打雷等聲音都沒有任何反應(yīng)，不會講話。“為什么會發(fā)生在我孩子身上。”他的媽媽一度非常絕望。得知這項(xiàng)臨床試驗(yàn)時(shí)，盡管并不完全相信只使用少量的藥就能見效，他們還是帶著孩子參加了。
治療后3周左右，在父母的呼喚下，睡著的孩子突然醒了。是不是可以聽到聲音了？家人們反復(fù)嘗試。
第四周，一家人懷著激動又忐忑的心情去醫(yī)院復(fù)查，當(dāng)檢查結(jié)果確定孩子被治愈了，全家人都禁不住眼泛淚光，“這是我們最開心的時(shí)刻，這相當(dāng)于是給了我們孩子新的生命”。
舒易來門診隨訪第4例患兒
另一個(gè)孩子在1歲多的時(shí)候確診患有先天性耳聾，自此之后，家中再無歡聲笑語。為了給孩子看病，家人前往多地尋醫(yī)問藥，孩子的媽媽經(jīng)常請假。治療結(jié)束后，她的領(lǐng)導(dǎo)開玩笑：“你家孩子現(xiàn)在好好的，連手術(shù)的疤痕都沒有，干嘛還要請假。”
“我們問她，有沒有什么想對孩子講的。”舒易來回憶，“她說第一是希望孩子一定要懂得感恩；第二希望孩子能知道，在他很小的時(shí)候遭受了這樣一段苦難，但是有很多人一直在努力幫助他。”
舒易來深知耳聾不僅影響了孩子一生，也對家庭造成了不可磨滅的創(chuàng)傷。孩子純真的笑、家人期盼的眼神，是驅(qū)動他在耳聾治療領(lǐng)域“做些什么”的最大動力。
“況且，如果頂尖大學(xué)的附屬醫(yī)院都不做臨床研究，不做科研和臨床轉(zhuǎn)化，誰去做呢？”他強(qiáng)調(diào)。
全球20%的人存在聽力問題
耳聾是一種常見的聽力障礙，全球20%的人存在聽力問題，約4.7億人患有致殘性聽力損失（中度及以上）。
耳聾的病因包括遺傳因素和環(huán)境因素，目前臨床上主要關(guān)注隨著器官老化而聽力受損的老人和一出生就患有耳聾的孩子。
隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，先天性的耳聾往往由基因突變造成。據(jù)了解，我國每年新生約3萬聾兒，其中60%與遺傳因素相關(guān)，迄今已發(fā)現(xiàn)150余個(gè)相關(guān)基因，但尚無可用于治療遺傳性耳聾的藥物。
基因編輯等技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，為遺傳性耳聾治療提供了新思路。在該領(lǐng)域，基因治療主要分為基因置換和基因編輯兩種方式。
基因置換又稱為基因補(bǔ)償，一般應(yīng)用于隱性遺傳的治療中，即缺什么基因就補(bǔ)充什么；針對顯性遺傳，則正在探索利用CRISPR-Cas基因編輯系統(tǒng)進(jìn)行特異性的基因敲除和堿基編輯等方法。
其中，常染色體隱性遺傳性耳聾9（DFNB9）由OTOF基因突變導(dǎo)致，此類患者占遺傳性耳聾的2%～8%。在我國嬰幼兒聽神經(jīng)病的人群中，因OTOF基因突變致聾的發(fā)病率更是高達(dá)41%。
聯(lián)合多方合作、歷經(jīng)多年的探索，舒易來團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了針對OTOF基因突變的耳聾基因治療藥物AAV1-hOTOF，并自主創(chuàng)新開發(fā)出精準(zhǔn)、微創(chuàng)的耳部遞送路徑和裝備。通過將正常的人源OTOF編碼序列導(dǎo)入患者內(nèi)耳感受聲音的毛細(xì)胞，使毛細(xì)胞能夠表達(dá)正常功能的耳畸蛋白，從根本上改善兒童患者聽力。
治療后團(tuán)隊(duì)在手術(shù)室合影
跨時(shí)代的技術(shù)
很多人不知道，舒易來是國際上最早將基因編輯技術(shù)應(yīng)用于耳聾治療領(lǐng)域的科學(xué)家之一。
2007年，舒易來成為復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院的一名研究生，師從中國科學(xué)院院士王正敏。2010年，在導(dǎo)師以及現(xiàn)任耳鼻喉科研究院院長、科主任李華偉推薦下，舒易來前往哈佛大學(xué)麻省眼耳鼻喉醫(yī)院，在該院教授陳正一的課題組繼續(xù)開展耳聾治療研究。“哈佛大學(xué)是基因編輯的三個(gè)緣起地之一，我得以接觸當(dāng)時(shí)世界上最前沿的科學(xué)技術(shù)。我們是站在巨人的肩膀上，特別感恩三位恩師的培養(yǎng)和支持。”舒易來說。
舒易來至今記得，在2012年，CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)剛剛被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，他和幾位同仁組織開展了一場關(guān)于基因編輯的專場講座。
“教室可以容納兩三百人，當(dāng)天全坐滿了，還有好多人在走廊上、在窗戶外面聽。” 舒易來當(dāng)時(shí)便意識到，基因編輯將是一個(gè)跨時(shí)代的技術(shù)。
而后他和陳正一說起講座的盛況。陳正一和美國科學(xué)院院士、哈佛大學(xué)教授劉如謙（David Liu）一拍即合，開始了將CRISPR-Cas9系統(tǒng)應(yīng)用于耳聾治療的合作。
舒易來負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，前期做了很多探索性的工作，也經(jīng)歷了反復(fù)的失敗。有天晚上11點(diǎn)多的時(shí)候，舒易來終于觀察到CRISPR-Cas9在內(nèi)耳中的編輯。“當(dāng)時(shí)真的好開心，我第一時(shí)間給兩位教授發(fā)了郵件，他們馬上在凌晨就回復(fù)我了，很感動于兩位老師對科學(xué)的熱愛和辛勞。”
該成果在2014年發(fā)表于《自然—生物技術(shù)》，是CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)在聽覺領(lǐng)域中的首次研究，也讓舒易來看到了基因編輯技術(shù)在遺傳性耳聾治療領(lǐng)域中的潛力。
2014年，回到復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院后，舒易來在學(xué)校、醫(yī)院和科室支持下，在復(fù)旦大學(xué)建立了先進(jìn)的耳聾基因治療平臺，繼續(xù)開展基因編輯在耳聾防治上的前沿探索，并推動研究成果走向臨床轉(zhuǎn)化。
打開了耳聾基因治療這扇大門
發(fā)表在《柳葉刀》上的這項(xiàng)研究，是舒易來多年深耕的進(jìn)展之一。前期在小鼠模型和非人靈長類動物模型中驗(yàn)證了AAV1-hOTOF藥物的相關(guān)安全性和有效性后，研究團(tuán)隊(duì)申請了臨床試驗(yàn)。
這項(xiàng)研究面臨著幾大挑戰(zhàn)。
首先是遞送系統(tǒng)的構(gòu)建。腺相關(guān)病毒（AAV）是目前最常用的基因治療遞送載體，但OTOF基因超出了單個(gè)AAV的裝載容量。團(tuán)隊(duì)最終選擇將OTOF基因拆分成兩部分，分別包裝到兩個(gè)AAV載體中，再注射到患者耳蝸中。進(jìn)入細(xì)胞后，兩部分DNA通過重組拼接為完整的OTOF基因發(fā)揮作用。
“打個(gè)比方，一輛車搬不動它，需要兩輛車一起搬，藥物注射入人體后，兩輛車再合并起來。”舒易來解釋。
事實(shí)上，前期確定重組的方式也經(jīng)歷了一番波折。片段到底從哪里拆開？進(jìn)入體內(nèi)如何重組？重組后如何保持較高的效率？經(jīng)過反復(fù)的探索，最終才找到合適的重組方式。除此之外，團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)新性地研發(fā)出蛋白水平的重組，實(shí)現(xiàn)更高效地糾正聽力。
給藥則是另一個(gè)問題。
耳蝸位置深、細(xì)胞種類多，且周圍都是骨頭，如何微創(chuàng)將基因治療藥物注射進(jìn)人類的內(nèi)耳，國際上并沒有先例，前期動物模型中的注射經(jīng)驗(yàn)也無法完全照搬到人體上。
“我們結(jié)合耳內(nèi)鏡，專門開發(fā)出了一套精準(zhǔn)、微創(chuàng)的耳部遞送路徑和裝備，小到一根注射針的彎口角度，都經(jīng)過了反復(fù)的摸索。”舒易來告訴《中國科學(xué)報(bào)》，“因?yàn)槲沂桥R床醫(yī)生，就利用工作日晚上和周末的時(shí)間，和學(xué)生一起在解剖實(shí)訓(xùn)室不斷調(diào)試設(shè)備的參數(shù)，忙到凌晨是常態(tài)，現(xiàn)在還感動于團(tuán)隊(duì)中年輕人的努力與執(zhí)著。”
舒易來和學(xué)生研發(fā)的場景
最后，從實(shí)驗(yàn)室到臨床，需要進(jìn)行系列評估，這也是一大挑戰(zhàn)。
團(tuán)隊(duì)選擇同基因治療公司進(jìn)行合作，借助企業(yè)在藥物開發(fā)上的經(jīng)驗(yàn)，雙方取長補(bǔ)短、強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，共同打通了基因治療藥物研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)、工藝生產(chǎn)、安全評估等通路，也同時(shí)建立了產(chǎn)學(xué)研發(fā)展的新模式。
“我們把耳聾基因治療領(lǐng)域這扇新方法的大門打開了。”舒易來表示，“后續(xù)更多耳聾基因、更多其他適應(yīng)癥，都可以參考這個(gè)方法進(jìn)行藥物研發(fā)和臨床治療。”
聽見，還不夠
這項(xiàng)研究目前最長的隨訪時(shí)間已達(dá)1年以上，患兒已經(jīng)可以進(jìn)行日常對話。
實(shí)際上，“將隨訪時(shí)間相對仍較短的孩子納入考慮，我們一共已經(jīng)治療了11個(gè)孩子，包括一個(gè)10歲的孩子也恢復(fù)了聽力。”舒易來介紹，“但超過6歲的孩子治愈后很難再學(xué)會說話了。”
6歲以后兒童學(xué)習(xí)語言的能力開始衰退，一旦錯(cuò)過學(xué)習(xí)語言的黃金期，就很難學(xué)會說話。但是對于這些大兒童，讓他們聽到，仍然可以幫助他們識別聲音、接收信號、識別一些如道路上車輛的危險(xiǎn)等。
除了定期隨訪，舒易來和同事們也在努力讓孩子們接受良好的語言訓(xùn)練。
首批接受基因治療的孩子中，有些是家里條件比較困難的，一旦回到家鄉(xiāng)，很難再有機(jī)會接受系統(tǒng)性的語言康復(fù)訓(xùn)練。團(tuán)隊(duì)聯(lián)系了上海市殘聯(lián)、上海市聾康中心，他們專門成立了幫助專項(xiàng)，孩子在他們的幫助下學(xué)習(xí)說話訓(xùn)練，再由慈善組織幫忙解決住宿的問題。
“比如前面提到的3歲的孩子，現(xiàn)在已經(jīng)可以叫爸爸媽媽，也能說我愛媽媽、我愛爸爸了。”
已有的臨床進(jìn)展讓舒易來倍感振奮，但距離更多先天性耳聾患者受益，還有很長的路要走。
他坦陳基因治療藥物技術(shù)含量高，研發(fā)之路時(shí)間長、成本高，希望能有更多舉措激勵科學(xué)界、醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界的協(xié)同創(chuàng)新和科技成果轉(zhuǎn)化。
除了進(jìn)一步簡化藥物遞送方法，讓藥物能更易于推廣外，舒易來和同事們也在努力推動將基因治療納入醫(yī)保。“社會發(fā)展到一定程度，對弱勢群體的幫助越多，說明社會的文明程度越高。”
基因治療藥物往往是解決醫(yī)學(xué)上的疑難雜癥、重大疾病。他期待后續(xù)對遺傳性疾病的診治研究能得到越來越多社會上的關(guān)注和支持，讓更多研究成果走出實(shí)驗(yàn)室，真正造福于患者。
參考鏈接：
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X
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