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肺癌居我國(guó)各類惡性腫瘤首位
且患病人群呈年輕化趨勢(shì)
為精準(zhǔn)篩選肺癌免疫治療獲益人群
“重塑”肺癌診療模式
北京航空航天大學(xué)常凌乾教授團(tuán)隊(duì)
開(kāi)發(fā)了一種新型納米醫(yī)療芯片
提高了對(duì)免疫療法療效的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率
相關(guān)成果日前發(fā)表于《PNAS》
近日，北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院常凌乾團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種新型納米醫(yī)療芯片，可以快速檢測(cè)肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）內(nèi)PD-L1基因表達(dá)、以及腫瘤細(xì)胞響應(yīng)免疫細(xì)胞的行為表型；進(jìn)一步對(duì)患者來(lái)源的CTCs進(jìn)行亞群劃分，依此預(yù)測(cè)肺癌患者對(duì)免疫療法的治療效果。與傳統(tǒng)組織活檢技術(shù)相比，臨床準(zhǔn)確率（AUC值）由57%顯著提高到90%以上。
成果以“Genetic and phenotypic profiling of single living circulating tumor cells from patients with microfluidics”為題，發(fā)表在《PNAS》上。
第一作者：北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院助理教授董再再、2023屆碩士生汪于森
通訊作者：北京航空航天大學(xué)常凌乾教授
第一單位：北京航空航天大學(xué)
免疫療法是臨床上最具有前景的腫瘤治療方式之一，曾獲2018年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。該療法采用PD-L1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），重新激活癌癥患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除能力，但在臨床中，僅有部分患者能從免疫治療中獲益。大量研究表明，僅依靠單一免疫標(biāo)記物（如 PD-L1），無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì) ICI 的反饋。臨床常規(guī)組織活檢，受限于取樣位和檢測(cè)的精準(zhǔn)性，也無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性。如何精準(zhǔn)預(yù)測(cè)免疫治療的療效，成為了提高免疫治療效率亟待解決的首要問(wèn)題。
針對(duì)這一臨床難題，研究者們開(kāi)發(fā)了一種新型納米醫(yī)療芯片。該納米芯片（名為“NICHE”）集CTC捕獲、基因檢測(cè)與行為分析于一體（圖1）。首先采用磁場(chǎng)和細(xì)胞尺寸，高效去除（> 93%）肺癌病人血樣中的白細(xì)胞，并捕獲CTCs使其形成單細(xì)胞陣列。利用納米電穿孔技術(shù)遞送一種新型四面體熒光探針（DNAT）至活細(xì)胞內(nèi)，快速、精準(zhǔn)檢測(cè)細(xì)胞中內(nèi)PD-L1基因調(diào)控。進(jìn)一步，與免疫T細(xì)胞的共培養(yǎng)，原位分析CTCs增殖和表型變化，并將細(xì)胞行為與基因表達(dá)異質(zhì)性進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。
圖1. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）捕獲、原位培養(yǎng)和基因分析芯片系統(tǒng)NICHE，用于肺癌免疫治療的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)與監(jiān)測(cè)
為了實(shí)現(xiàn)活CTCs內(nèi)PD-L1基因的量化分析，研究者們?cè)O(shè)計(jì)了一種具有四面體結(jié)構(gòu)的DNA探針，具有良好的特異性。完成基因檢測(cè)的CTCs，保持了良好的活性，通過(guò)與免疫T細(xì)胞的共培養(yǎng)，研究者們發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤細(xì)胞在免疫抑制劑存在時(shí)，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生了明顯的變長(zhǎng)，且細(xì)胞增殖行為被顯著抑制（圖2）。根據(jù)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)情況，研究者們劃分出了PD-L1高表達(dá)與低表達(dá)的閾值；另外，根據(jù)腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞共培養(yǎng)的結(jié)果，研究者們劃分出了腫瘤細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化的閾值。綜合CTCs中PD-L1高表達(dá)（PD-L1high）且表型發(fā)生變化（PA+）的占比，該研究定義了一種新的指標(biāo)，“NICHE指數(shù)”，用于預(yù)測(cè)癌癥患者響應(yīng)免疫療法的療效。
圖2. NICHE芯片上實(shí)時(shí)分析CTCs與免疫細(xì)胞互作
為了評(píng)估NICHE在臨床上預(yù)測(cè)免疫療效的準(zhǔn)確性，該研究收集了80名非小細(xì)胞肺癌患者的外周血，通過(guò)在NICHE平臺(tái)上的檢測(cè)，證明了該平臺(tái)捕獲 CTCs 并鑒定其基因和行為表型的能力（圖3）。從方法對(duì)比結(jié)果來(lái)看，該研究提出的NICHE指數(shù)表現(xiàn)出高準(zhǔn)確性，其AUC（0.906）明顯高于目前臨床上基于腫瘤組織中PD-L1表達(dá)細(xì)胞占比的標(biāo)準(zhǔn)參考方法（AUC=0.578）。此外，研究者們還對(duì)部分患者進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的用藥監(jiān)測(cè)，證實(shí)了NICHE在長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)中的適用性。
圖3. 采用NICHE系統(tǒng)對(duì)肺癌血樣中的CTCs進(jìn)行捕獲與分析，并實(shí)現(xiàn)了患者免疫治療的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)
目前，團(tuán)隊(duì)正在聯(lián)合北大腫瘤醫(yī)院吳楠主任制定一項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，用于肺癌免疫治療獲益人群篩選，以達(dá)到肺癌個(gè)性化醫(yī)療，有望降低臨床癌癥醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2315168121
本文鏈接：http://www.3ypm.com.cn/news-8-4851-0.html北航生物芯片研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)肺癌精準(zhǔn)診療新模式
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