廣告近日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院黃瑾課題組在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Nature Communications發(fā)表題為“PPIA dictates NRF2 stability to promote lung cancer progression”的研究論文，報道了PPIA是維持NRF2蛋白穩(wěn)定性的關(guān)鍵伴侶蛋白，破壞PPIA/NRF2互作可導(dǎo)致NRF2蛋白水平下調(diào)，證明了PPIA/NRF2互作具有明確的可靶向性，是潛在的抗肺癌藥物新靶標。
肺癌是所有惡性腫瘤中發(fā)病率及死亡率最高的類型，嚴重危害人類健康，現(xiàn)有療法雖取得一定程度的臨床益處，但治療效果仍十分有限，迫切需要開發(fā)新的治療策略。核因子E2相關(guān)因子2（NRF2）信號通路的過度活化是肺癌的重要驅(qū)動因素之一；在肺腺癌中，大概25%的突變均可以使得NRF2蛋白過度積累，導(dǎo)致NRF2信號通路的過度活化；NRF2過度活化可引發(fā)腫瘤細胞代謝重編程，通過增強G6PD、IDH1、MTHFD2、GCL等代謝酶的轉(zhuǎn)錄過程上調(diào)谷氨酰胺代謝及核苷酸合成速度，加快腫瘤細胞的增殖，促使腫瘤惡化；然而，目前尚無有效抑制NRF2信號通路的抗腫瘤靶向治療策略，鑒于此，尋找抑制NRF2蛋白過度積累的策略一直是腫瘤研究領(lǐng)域備受關(guān)注的問題之一。
本研究通過Co-IP、Pulldown等實驗首次發(fā)現(xiàn)了NRF2的關(guān)鍵互作蛋白PPIA，通過二維溶液核磁及復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)PPIA通過順反異構(gòu)作用，將NRF2功能核心區(qū)域的174位脯氨酸牢牢鎖定在反式構(gòu)象，極大增強了NRF2蛋白的穩(wěn)定性，導(dǎo)致其在肺癌細胞中異常積累，驅(qū)動肺癌的惡性進展。
此外，本研究發(fā)現(xiàn)多肽類PPIA抑制劑CsA可以破壞PPIA/NRF2相互作用、增強NRF2泛素化-蛋白酶體降解，導(dǎo)致NRF2蛋白含量減少。通過克隆形成實驗、肺癌原位瘤小鼠模型、PDX模型等實驗發(fā)現(xiàn)：CsA與谷氨酰胺酶抑制劑CB839聯(lián)用可以同時下調(diào)細胞內(nèi)NRF2的蛋白含量與谷氨酰胺的代謝水平，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗癌效果。
綜上，本研究首次發(fā)現(xiàn)NRF2的全新相互作用蛋白PPIA，揭示了PPIA穩(wěn)定NRF2蛋白的機制，提出了靶向干預(yù)PPIA/NRF2互作可作為治療NRF2過度活化肺癌的潛在策略，為后續(xù)開發(fā)治療NRF2過度活化的肺癌靶向策略提供了新思路。
該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、上海市細胞代謝光遺傳學(xué)技術(shù)前沿科學(xué)研究基地等科研項目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48364-4。
本文鏈接：http://www.3ypm.com.cn/news-8-5634-0.html《自然—通訊》報道華理在腫瘤代謝調(diào)控領(lǐng)域的研究新進展
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