產(chǎn)后出血是嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦生命健康的疾病，約占孕產(chǎn)婦死亡原因的18%，而宮縮乏力性產(chǎn)后出血約占產(chǎn)后出血的70%至80%。
前列腺素之一PGF2α是能夠促進(jìn)子宮收縮、增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)、收縮支氣管平滑肌、擴(kuò)張血管的激素。它的作用靶點(diǎn)前列腺素F2α受體（下稱FP受體）作為產(chǎn)后出血的治療靶點(diǎn)一直備受關(guān)注，FP受體的激動(dòng)劑卡前列素氨丁三醇（下稱卡前列素）已廣泛應(yīng)用于臨床產(chǎn)后出血的治療，尤其是難治性產(chǎn)后出血。
然而，卡前列素在治療產(chǎn)后出血時(shí)，會(huì)因“臉盲”而“走錯(cuò)路”，通過激動(dòng)EP3受體導(dǎo)致血壓升高和發(fā)熱等副作用。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院產(chǎn)科教授張衛(wèi)社科研團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)藥學(xué)院教授劉翔宇科研團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)了卡前列素“走錯(cuò)路”的原因，有望幫助研究人員研發(fā)出副作用更小的靶向FP受體產(chǎn)后出血藥物。
12月8日，這一成果在線發(fā)表于《自然·通訊》上，劉翔宇和張衛(wèi)社為論文共同通訊作者，湘雅醫(yī)院博士研究生呂秀清、聶佳和清華大學(xué)藥學(xué)院博士研究生高凱旋為論文共同第一作者，湘雅醫(yī)院為第一單位。
張衛(wèi)社（前排中）和部分團(tuán)隊(duì)成員合影。受訪者 供圖
“臉盲”的產(chǎn)后出血救命藥
十月懷胎不易，過五關(guān)斬六將才迎來分娩。分娩不僅要忍受疼痛等級(jí)最高的分娩痛，還有可能危及母嬰的生命，產(chǎn)后出血就是危險(xiǎn)因素之一。
所謂產(chǎn)后出血，就是新生兒娩出后24小時(shí)內(nèi)，經(jīng)陰道分娩產(chǎn)婦出血量大于等于500 毫升、剖宮產(chǎn)術(shù)分娩產(chǎn)婦出血量大于等于1000毫升，或者失血后伴有低血容量的癥狀、體征，此時(shí)可診斷為產(chǎn)后出血。
產(chǎn)后出血的原因主要有子宮收縮乏力、產(chǎn)道裂傷、胎盤滯留和產(chǎn)婦凝血功能異常，宮縮乏力是最常見的產(chǎn)后出血的原因。產(chǎn)婦若有肥胖、產(chǎn)次多、并發(fā)妊娠期高血壓疾病、宮內(nèi)感染、產(chǎn)程較長、寶寶過大等情況，將大大增加宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生幾率。
“產(chǎn)婦分娩時(shí)，醫(yī)生一般會(huì)用縮宮素等藥物預(yù)防產(chǎn)后出血。但真正發(fā)生產(chǎn)后出血時(shí)，縮宮素會(huì)出現(xiàn)受體飽和性，這就像高峰期的地鐵擠滿了人，容不下再多坐一個(gè)人，因此就算給再多的縮宮素也不會(huì)奏效?！睆埿l(wèi)社表示，縮宮素找不到自己的“座位”，只能成游離狀態(tài)，就起不到促進(jìn)子宮收縮的作用。
如果縮宮素還止不住血，就輪到產(chǎn)后出血二線藥物卡前列素上場了，它能起到強(qiáng)烈刺激子宮的作用?！捌浯龠M(jìn)子宮收縮的能力很強(qiáng)，經(jīng)常用來治療難治性產(chǎn)后出血。如果它也不能幫產(chǎn)婦闖過產(chǎn)后出血這一關(guān)，那產(chǎn)婦就要承受手術(shù)等有創(chuàng)方式進(jìn)行止血了。因此卡前列素可謂難治性產(chǎn)后出血的‘守護(hù)神’?！睆埿l(wèi)社說。
卡前列素雖能力很強(qiáng)，但它也有缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用中可引起孕產(chǎn)婦血壓升高、發(fā)熱等副作用，這限制了它在并發(fā)高血壓以及伴有宮內(nèi)感染的孕產(chǎn)婦中的應(yīng)用。
為何會(huì)產(chǎn)生副作用？這得從其運(yùn)作原理上找答案?！翱ㄇ傲兴鼐拖褚话谚€匙，能夠‘打開’FP受體，從而結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的G蛋白進(jìn)行下游效應(yīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如同多米諾骨牌一樣一級(jí)轉(zhuǎn)導(dǎo)一級(jí)，最終引起子宮平滑肌細(xì)胞的收縮。”呂秀清說。
劉翔宇介紹，研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，卡前列素除了激動(dòng)FP受體外，還可以激動(dòng)EP3受體，后者是導(dǎo)致血壓升高和發(fā)熱等副作用的關(guān)鍵。“卡前列素就像可以同時(shí)開兩把鎖的鑰匙，但這又不能怪它‘臉盲’，因?yàn)镕P受體和EP3受體同是一個(gè)家族，都屬于前列腺素受體家族，它倆太像了?！?span style="display:none">HD0即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
劉翔宇（前排中）和部分團(tuán)隊(duì)成員合影。受訪者 供圖
努力給卡前列素“指路”
既然卡前列素在治療產(chǎn)后出血時(shí)會(huì)因“走錯(cuò)路”導(dǎo)致其他副作用，那有沒有不“臉盲”且能專一激活FP受體的藥物呢？
答案是有的，但它又無法應(yīng)用于產(chǎn)后出血的治療?！袄骨傲兴厥悄壳爸荒堋蜷_’FP受體一把鎖的‘鑰匙’，但它在臨床上是用來治療青光眼的藥物，其溶解性以及清除率決定了拉坦前列素不適合治療產(chǎn)后出血?！?span style=";; text-align: justify; text-wrap: wrap;">張衛(wèi)社表示。
看來，必須要找到卡前列素“臉盲”的原因了！
兩個(gè)受體的配體結(jié)合口袋到底長什么樣？卡前列素和拉坦前列素到底是如何識(shí)別FP受體？為什么拉坦前列素只能打開FP受體這把鎖？研究人員采用可達(dá)原子級(jí)別分辨率的冷凍電鏡技術(shù)一探究竟。
研究團(tuán)隊(duì)解決了FP受體純化過程中遇到的重重困難，如FP受體蛋白產(chǎn)量問題、穩(wěn)定性問題、復(fù)合物穩(wěn)定性問題等，最終解析了卡前列素和拉坦前列素與FP受體結(jié)合的高分辨率蛋白結(jié)構(gòu)，觀察和分析了卡前列素和拉坦前列素如何識(shí)別FP受體，并解釋了拉坦列素為什么會(huì)只能激動(dòng)FP受體。
原來，卡前列素分子本身可以分為三個(gè)部分，分別是α鏈、五元環(huán)F環(huán)、ω鏈。這三部分和受體就形成了三個(gè)亞口袋。其中，α鏈主要通過極性作用與受體的殘基相互作用，F(xiàn)環(huán)主要與受體殘基形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)來維持卡前列素與受體的相互作用，而ω鏈主要與受體的殘基形成一個(gè)疏水口袋。
那導(dǎo)致卡前列素臉盲的主要原因在什么地方呢？比對(duì)分析了FP受體、EP3受體和其他EP家族后，這些受體中6.42位的氨基酸引起了研究人員的注意。他們發(fā)現(xiàn)FP受體和EP3受體在這個(gè)位置都是色氨酸，而其他EP家族在相同的位置是絲氨酸，經(jīng)過一系列研究驗(yàn)證，證實(shí)確實(shí)是該位置的氨基酸引起來卡前列素的“臉盲”。
而拉坦前列素則聰明了一些，在6.51的位置FP受體是苯丙氨酸，而EP3受體是亮氨酸，它靠著自己的苯環(huán)與FP受體的6.51位置氨基酸苯丙氨酸相互作用，來確定識(shí)別的受體是FP受體而不是EP3受體。
“我們希望通過這些研究給卡前列素‘指路’?！睆埿l(wèi)社表示，該成果將有助于幫助化學(xué)家了解在卡前列素的哪些地方進(jìn)行修飾或改造，同時(shí)不影響新的分子與FP受體的結(jié)合，使得新分子對(duì)FP受體結(jié)合更專一，這將幫助新一代副作用更小、靶向FP受體的產(chǎn)后出血藥物誕生。
該論文審稿人表示，該研究報(bào)道了FP受體與卡前列素和拉坦前列素結(jié)合的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了這些臨床藥物對(duì)FP受體選擇性的分子機(jī)制，為開發(fā)更好的產(chǎn)后出血藥物提供了指導(dǎo)。該研究引起了領(lǐng)域內(nèi)研究人員的普遍興趣。
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43922-8
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