文｜《中國科學報》見習記者江慶齡
白內障會增加老年癡呆風險，曬太陽能降低癡呆風險，運動、久坐和睡眠都會影響癡呆的發(fā)生……近些年，關注阿爾茨海默?。ˋD）研究的人，對郁金泰這個名字并不會陌生。
但很多人見到這位復旦大學附屬華山醫(yī)院（以下簡稱華山醫(yī)院）神經內科教授時，會感到驚訝。這些工作，竟然是一位“80后”青年學者完成的。要知道，他已經以第一或通訊作者（共同）身份在Lancet Neurology、Nature Human Behaviour、Nature Aging等期刊發(fā)表百余篇學術論文，其中20篇論文入選ESI高被引論文……
郁金泰
何以如此年輕，就做出了系列成果？郁金泰坦言，除了自己的努力，離不開團隊的力量。
“現(xiàn)代醫(yī)學研究往往涉及多學科的知識和技術，單靠個人的力量難以解決復雜而重大的問題。通過與其他領域的專家合作，我們可以互相成就，拓寬研究思路，取得更好的交叉融合創(chuàng)新研究成果。”郁金泰告訴《中國科學報》。
近日，郁金泰領銜，聯(lián)合復旦大學類腦智能科學與技術研究院（以下簡稱類腦研究院）馮建峰、程煒團隊，完成了迄今為止最大規(guī)模的高通量AD腦脊液（CSF）蛋白質組學數(shù)據(jù)分析和建模，并發(fā)現(xiàn)了對AD早期診斷和預測具有重要價值的新型生物標志物。
這篇日前發(fā)表于Nature Human Behaviour的工作，是聯(lián)合團隊近年諸多進展的又一突破。
論文截圖
發(fā)現(xiàn)新型生物標志物，已申請專利
2020年，電影《困在時間里的父親》上映。影片中的父親，正是一位AD患者。隨著病情的加劇，他逐漸分不清過去和現(xiàn)在，也遺忘了身邊的所有人和事。
遺憾的是，AD在臨床治療中至今無全解。盡管目前已有多款AD靶向精準治療藥物獲批上市，但它們只能在早期患者中發(fā)揮作用，部分延緩病程進展，且價格十分昂貴。早期診斷和干預，依然是延緩病情、減輕患者痛苦的關鍵。
AD起病隱匿，當前診斷主要依賴于臨床癥狀、認知評估和影像學檢查，往往在癥狀很明顯時才能確診，錯過了最佳的治療時機。而人工智能（AI）的快速發(fā)展，為疾病早期診斷帶來了新思路，人工智能驅動的醫(yī)學研究（AI for Medicine）應運而生。
AI for Medicine指應用AI技術解決醫(yī)療中的疾病診斷、治療、預測、個性化醫(yī)療、藥物研發(fā)等問題，其核心是通過分析海量醫(yī)療數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律和模式，從而輔助醫(yī)生進行更加精準和高效的醫(yī)療決策。
早在2021年，郁金泰就開始同馮建峰、程煒合作，建立了腦健康智能科學中心（AI for Brain Health，AI4BH），并將AI應用于AD早期診斷和預測的相關研究中。
聯(lián)合團隊合影
郁金泰介紹：“我們主要聚焦臨床科學問題，負責數(shù)據(jù)收集和整理，指導團隊制定與調整研究方案，以及從臨床的角度解讀結果、撰寫論文。馮建峰和程煒團隊則專注于算法開發(fā)和模型訓練，他們利用深度學習和機器學習，構建并優(yōu)化了多個早期診斷預測模型?！?span style="display:none">OOv即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
在這種互補的分工模式下，雙方充分發(fā)揮各自優(yōu)勢，不到4年時間，開發(fā)出了多種AD的早期診斷和預測工具。今年2月，在發(fā)表于Nature Aging的研究中，聯(lián)合團隊基于大型人群隊列的血漿蛋白質組學數(shù)據(jù)和AI算法，發(fā)現(xiàn)了預測未來癡呆風險的重要血漿生物標志物，研究結果支持血漿蛋白GFAP可提前15年預測癡呆發(fā)病風險。該研究還被Nature出版社選為研究亮點和媒體發(fā)布。
半年后發(fā)表于Nature Human Behavior的這項成果，則是采用高通量腦脊液蛋白質組學技術，對6361種腦脊液蛋白組學數(shù)據(jù)進行了分析和建模。研究一共納入了707名參與者，分為認知正常、輕度認知障礙和AD三組，篩選得到了AD生物學診斷和臨床診斷最重要的生物標志物，分別為YWHAG、SMOC1、TMOD2、PIGR這四個蛋白和ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10、IRF1這五個蛋白。
其中，YWHAG是新發(fā)現(xiàn)的生物標志物?！斑@是我們在研究過程中意外發(fā)現(xiàn)的，我們迅速進行了多個人群隊列的驗證，最終確認了新的生物標志物的有效性和可重復性?！庇艚鹛┍硎?。
結果顯示，YWHAG在識別生物學定義的AD和臨床診斷的AD癡呆時的準確度分別高達96.9%和85.7%，聯(lián)合4個和5個蛋白的組合進一步將診斷準確性提高到98.7%和97.5%。這些結果也在獨立外部隊列及尸檢病理隊列中得到了驗證，甚至優(yōu)于經典的Aβ和p-Tau生物標志物。
目前，團隊已將相關成果申請專利。值得一提的是，盡管這些新型生物標志物是在腦脊液中發(fā)現(xiàn)的，但它們在血液檢測中同樣展現(xiàn)出診斷潛力，血液YWHAG的研究也已經在進行中。
“我預計這項技術在臨床上實現(xiàn)廣泛應用可能還需要幾年的時間，具體需要解決檢查流程標準化和規(guī)范化問題、技術的可操作性和成本問題、臨床驗證和大規(guī)模應用問題以及政策和監(jiān)管問題?！庇艚鹛└嬖V《中國科學報》。
合作導師都是好友，學生們打成一片
“包括多組學、AI、腦機接口等新興技術相關研究，發(fā)展日新月異，競爭也非常激烈。如果不爭第一，就等于落后了。”郁金泰指出，“誰能率先通過現(xiàn)在的技術條件取得突破性進展，誰就走在了領域前沿?！?span style="display:none">OOv即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
盡管經歷了3輪修改，這項研究從確定選題到最終發(fā)表，僅用了一年多時間。在郁金泰看來，這得益于他們組建起了一個長期合作的高水平、多學科交叉融合創(chuàng)新團隊。合作之初，郁金泰團隊就和馮建峰、程煒團隊一起開組會，每周至少一次，堅持了3年多，同時針對重要項目成立專題工作組，定期推進。
聯(lián)合團隊一起開組會
事實上，很多關鍵性的突破，都源于不同團隊成員之間的頭腦風暴。
“在研究初期，我們針對數(shù)據(jù)的分析思路制定了多個版本，但每個版本在實際應用中都遇到了一些問題?！闭撐囊蛔?、華山醫(yī)院博士后郭鈺介紹，一位成員提出可以嘗試數(shù)據(jù)驅動的分析方法，即將多種生物標志物進行頭對頭比較。他們隨即展開了相關的文獻查閱和方法測試工作，最終確定了數(shù)據(jù)驅動分析和機器學習相結合方法的可行性。
同時，為了避免不同背景帶來的“語言”差異，聯(lián)合團隊引入了統(tǒng)一的數(shù)據(jù)管理和分析平臺，確保數(shù)據(jù)的標準化和一致性。在一次跨學科研討會上，華山醫(yī)院的同學提供了一些關于樣本特征和病程進展的數(shù)據(jù)，對蛋白質組學分析具有重要參考價值。類腦研究院的同學則在此基礎上開發(fā)了一套數(shù)據(jù)轉換和整合工具，將臨床數(shù)據(jù)與蛋白質組學數(shù)據(jù)進行匹配和關聯(lián)分析。
“研究員們彼此是很好的朋友，學生之間也能打成一片?！庇艚鹛┛偨Y，“以往的工作也證明了我們的運行機制是非常好的，聯(lián)合團隊中每個人的優(yōu)勢都得到了很好的發(fā)揮和體現(xiàn)?！?span style="display:none">OOv即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
希望在有生之年攻克AD
郁金泰至今記得一次與AD患者家屬的談話。這位家屬是患者的女兒，隨著患者病情的加重，逐漸失去了對女兒的記憶。每每看著母親眼中陌生的目光，她都心如刀割，但又無能為力。郁金泰深感作為醫(yī)生和研究者的責任和使命——不僅僅是治病救人，更要幫助這些家庭重新燃起希望。他也暗自定下了一個人生目標，在有生之年攻克AD。
實際上，郁金泰是國內較早進入AD領域的學者之一。2007年，AD在國內是一個較新的研究方向，當時在青島大學攻讀碩士研究生的郁金泰，正跟隨導師、青島市市立醫(yī)院神經內科主任譚蘭開展癲癇相關的研究。
郁金泰（二排左四）和譚蘭（二排左五）參加第九次全國癡呆與認知障礙學術會議
他關注到，歐美國家已經將AD的診療工作上升至國家戰(zhàn)略層面。“我當時考慮，隨著社會老齡化進程加快和人均壽命延長，AD帶來的社會和經濟問題會越來越嚴重。與此同時，人們對美好生活的需要不斷提高，AD的防控將來勢必會越來越受到重視?！?span style="display:none">OOv即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
于是，郁金泰主動和譚蘭商量轉換研究領域，把AD作為自己的主攻方向，并很早就提出了“篩選老年癡呆易感基因”的思路。
2015年，譚蘭和郁金泰帶領團隊，在Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry發(fā)表了關于AD可調控危險因素的研究工作。這一成果后來被BMJ出版社選為媒體發(fā)布，并被美國的《時代》和《美國新聞與世界報道》報道。
“一舉成名”的郁金泰意識到，人們對于預防AD的認知尚屬空白。隨后，他與國內外知名專家教授合作，耗時5年時間，編輯制定了全球首個AD循證預防指南，最終形成了21條預防建議。該成果后來為全球各國預防AD提供了科學依據(jù)，也為政府制定公共衛(wèi)生策略提供了重要參考。
這5年中，郁金泰離開中國，又回到中國工作，但其研究方向始終未脫離AD。而多年的一線臨床和科研經歷，也讓郁金泰開始思考醫(yī)學科研工作的終點，“我認為是指導臨床。通過科研發(fā)現(xiàn)推動領域的發(fā)展，并產生社會效益。”
郁金泰（右二）和病人及家屬交流
然而個人的精力畢竟有限，能夠治療的患者也有限。因此，除了積極尋求團隊合作，郁金泰十分注重對學生的培養(yǎng)。2018年底加入華山醫(yī)院后，郁金泰每周至少安排了3個半天的門診。此外，他的日程表中還包括查房、參加學術會議等事項，但他依然將更多的時間放在學生培養(yǎng)上。
和學生相處中，郁金泰注重“親力親為”。他會根據(jù)每位學生的特點和發(fā)展方向，制定研究方案，隨時跟進指導他們的進展，并幫他們協(xié)調各方面的資源?！拔覀儓F隊更多的是一種扁平化管理的模式，每個同學都主導著不同的項目并直接向我匯報進展，同時根據(jù)需要參與其他項目，從而形成一個互相幫助、共同進步的氛圍，把每個人的積極性都充分調動起來?！?span style="display:none">OOv即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
他期待，隨著越來越多人才的加入和成長，攻克AD的夢想能早日成為現(xiàn)實。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41562-024-01924-6
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