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艾滋病“神藥”到底能救誰(shuí)?
www.163.com 2024-06-30 13:00
出品 | 虎嗅科技醫(yī)療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 苗正卿
頭圖 | 視覺(jué)中國(guó)
在艾滋病防治方面，吉利德已經(jīng)卷瘋了。
就在前不久(6月20日)吉利德公開宣布了一項(xiàng)關(guān)鍵三期試驗(yàn)結(jié)果，每年給藥兩次的“注射用衣殼抑制劑”來(lái)那卡帕韋(Lenacapavir)在針對(duì)2134名順性女性中顯示出100%有效，0感染!(虎嗅注：注射用衣殼抑制劑即阻礙病毒蛋白質(zhì)外殼組裝的抗病毒藥。)
來(lái)那卡帕韋由跨國(guó)藥企吉利德研發(fā)的，該藥2022年在美國(guó)獲批了治療艾滋病的適應(yīng)癥，不過(guò)需要與其他抗病毒藥聯(lián)用。
同期，使用舒發(fā)泰(Truvada)的1068名女性和使用達(dá)可揮(Descovy)的2136名女性中，分別有16例和39例發(fā)病。這些受試者都來(lái)自非洲和烏干達(dá)等地。(虎嗅注：這兩種藥也用于艾滋病的治療和暴露前預(yù)防，主要成分是恩曲他濱和替諾福韋，后者是前者的升級(jí)版。)
研究者認(rèn)為，這一結(jié)果證明了來(lái)那卡帕韋對(duì)于艾滋病病毒(人類免疫缺陷病毒，簡(jiǎn)稱：HIV)暴露前預(yù)防(PrEP)達(dá)到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。
對(duì)此，吉利德的全球首席執(zhí)行官M(fèi)erdad Parsey博士直言，來(lái)那卡帕韋的表現(xiàn)，已經(jīng)證明了其作為幫助預(yù)防艾滋病病毒感染的“重用新工具”的潛力。他還表示，吉利德將會(huì)繼續(xù)向“終結(jié)艾滋病病毒流行”的目標(biāo)努力。
“這在抗病毒藥物治療歷史上是值得記錄的一筆。”病毒學(xué)專家常榮山也這樣向虎嗅表示。
很多人知道吉利德，是因?yàn)樾鹿谝咔槠陂g的“人民的希望”，盡管后來(lái)瑞德西韋并沒(méi)能成為人們期待的新冠“特效藥”，但是還是給大眾留下了深刻的印象。
事實(shí)上，在對(duì)抗病毒方面，吉利德是常被奉為“藥神”的公司，自從1987年成立以來(lái)，這家公司不僅在艾滋病治療領(lǐng)域獨(dú)占了56%以上市場(chǎng)份額，從新品種數(shù)量到銷售額都卷飛了“友商”，還推出過(guò)“覆滅”部分行業(yè)的產(chǎn)品。
比如：吉利德推出的抗丙肝病毒小分子藥，已把疾病治愈率提高到幾乎100%的程度，在其引領(lǐng)下，此類藥市場(chǎng)規(guī)模在短短3年時(shí)間里縮水了三分之二。在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和醫(yī)保談判的雙重作用下，第三代產(chǎn)品在中國(guó)的療程費(fèi)用，也已從最初的約7萬(wàn)元，降到了自付不到2000元。
此外，抗流感“神藥”奧司他韋，最初也是出自吉利德之手。
現(xiàn)在這家公司又大有將其抗丙肝病毒的“神話”延續(xù)到艾滋病防治領(lǐng)域的勢(shì)頭。
對(duì)此，投資市場(chǎng)已經(jīng)率先做出了反應(yīng)。上述試驗(yàn)結(jié)果面世后，吉利德在美股的股價(jià)當(dāng)天就一度大漲10%，市值單日漲幅超過(guò)66億美元(折合人民幣約為479.6億元)。緊接著國(guó)內(nèi)抗艾滋病藥物相關(guān)企業(yè)艾迪藥業(yè)等股價(jià)的大跌(艾迪藥業(yè)股價(jià)一度單日下跌14%以上)。在其背后，投資者已經(jīng)給這款藥上市后的影響定了調(diào)，但，未來(lái)走向真的會(huì)這樣嗎?
按照吉利德公布的信息，來(lái)那卡帕韋用于暴露前預(yù)防的試驗(yàn)還在男性等更多人群中推進(jìn)，如果一切順利，2024年年底或2025年年初將會(huì)有結(jié)果公布。
照此節(jié)奏，預(yù)防艾滋病的“神藥”廣泛使用已經(jīng)不遠(yuǎn)了。
但是，來(lái)那卡帕韋要終結(jié)HIV傳播，還有很長(zhǎng)的路要走。
有數(shù)據(jù)顯示，自從1984年發(fā)現(xiàn)全球首例艾滋病患者以來(lái)，全球已有約4000萬(wàn)人因此喪命，另外還有近4000萬(wàn)人被感染。聯(lián)合國(guó)數(shù)據(jù)顯示，每年新增的HIV感染者也超過(guò)百萬(wàn)人。中國(guó)是低流行國(guó)家，每年也有10多萬(wàn)新增感染者，其中僅青年學(xué)生就有3000例左右。
為了防控艾滋病，全球投入了大量資金，據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)數(shù)據(jù)，到2025年低收入和中等收入國(guó)家的年度HIV防治投資至少需要290億美元。盡管當(dāng)下仍有缺口，相關(guān)國(guó)家和地區(qū)每年用在這一事項(xiàng)上的資金也超過(guò)了200億美元。僅抗HIV用藥市場(chǎng)規(guī)模就超過(guò)了400億美元。
此外，每年過(guò)早死亡，由患病引發(fā)的抑郁、焦慮，家庭照護(hù)負(fù)擔(dān)等造成的間接損失，對(duì)國(guó)家、社會(huì)、家庭來(lái)說(shuō)，也都是沉重的負(fù)擔(dān)。
作為當(dāng)下最主要的防治HIV手段之一，暴露前預(yù)防用藥的突破，無(wú)疑給人類對(duì)抗HIV的戰(zhàn)役增加了新的變數(shù)。不過(guò)，這種變數(shù)卻不是決定性的。
對(duì)于疾病控制來(lái)說(shuō)，一貫是預(yù)防大于治療的。常榮山指出，傳染病預(yù)防的一般途徑，就是公共衛(wèi)生手段，包括斬?cái)鄠鞑ネ緩?，接種疫苗形成免疫屏障。在這些手段之外，才是醫(yī)學(xué)手段，包括暴露前的預(yù)防藥物、暴露后的阻斷藥物，以及抗病毒的“雞尾酒療法”等。
因?yàn)镠IV傳播途徑清晰，主要就是通過(guò)血液、性、母嬰來(lái)傳播，這樣一來(lái)，只要每個(gè)人做好個(gè)人防護(hù)，比如：不與他人共用針頭、牙刷，使用安全套、限制性伴侶的數(shù)量，就可以阻斷絕大多數(shù)傳染疾病的可能。
遺憾的是，迄今為止HIV疫苗研發(fā)仍然困難重重。就在前不久，全球最后一個(gè)大規(guī)模的HIV疫苗研發(fā)項(xiàng)目宣告失敗了，這條防護(hù)路徑打通也變得遙遙無(wú)期了。
在醫(yī)學(xué)方法中，“暴露前預(yù)防”也可以起到類似疫苗的作用，一直很受重視。UNAIDS官網(wǎng)在其2019年發(fā)布的一篇文章中就指出，口服暴露前預(yù)防作為男同性戀者和其他男男性行為者、跨性別者和性工作者的額外艾滋病毒預(yù)防選擇，在減少新發(fā)HIV感染方面顯示出相當(dāng)大的影響。
實(shí)際上此前也有HIV的暴露前預(yù)防藥物，用于對(duì)照的舒發(fā)泰和達(dá)可揮均屬此列，此外還有一款卡替拉韋。但是，它們實(shí)際發(fā)揮的作用還是非常有限的。
客觀上，這些藥的可及性一直是個(gè)問(wèn)題。UNAIDS官網(wǎng)文章中也提到，實(shí)際操作中，此類藥物獲取受到阻礙，受阻原因就包括了藥物只在集中地點(diǎn)提供、預(yù)防措施只在專門的艾滋病毒治療地點(diǎn)提供，以及藥品自付費(fèi)用高等。
來(lái)自：UNAIDS官網(wǎng)
可以看到，此前上市的暴露前預(yù)防藥物一般需要每天服用，最長(zhǎng)也要每2個(gè)月注射一次。而且不能100%預(yù)防。如前所述，在相關(guān)試驗(yàn)中，二者分別有1.69/100人年和2.02/100人年的發(fā)病率。
而且價(jià)格高昂。從公開信息看，達(dá)可揮的每年總費(fèi)用2.6萬(wàn)美金，按照每天一片計(jì)算，單片價(jià)格超過(guò)70美金。業(yè)界普遍擔(dān)心，來(lái)那卡帕韋的價(jià)格會(huì)更貴。
“如果每天的費(fèi)用超過(guò)5美元，那就沒(méi)有意義了。”常榮山告訴虎嗅。這意味著真正需要的人根本就用不起，艾滋病感染最嚴(yán)重的南部非洲，很多國(guó)家的陽(yáng)性率是25%，每天的人均生活費(fèi)就只有幾美元。
除此以外，來(lái)那卡帕韋的病毒抑制效力、耐藥性，以及如何應(yīng)對(duì)HIV超強(qiáng)的突變能力，都是待解難題。常榮山指出，該藥目前看試驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然驚艷，但是該項(xiàng)臨床研究參與人數(shù)還不夠多，“至少要上萬(wàn)人的試驗(yàn)才能說(shuō)明問(wèn)題”。
也就是說(shuō)，從目前證據(jù)看，來(lái)那卡帕韋要大規(guī)模預(yù)防HIV都難，更遑論終結(jié)艾滋病了。而且作為預(yù)防藥物，很多人也擔(dān)心“它是一把雙刃劍”。常榮山指出，受價(jià)格制約，很可能出現(xiàn)最應(yīng)該用藥的高危人群無(wú)力負(fù)擔(dān)，而用得起藥的人有恃無(wú)恐，因?yàn)榇蛄藖?lái)那卡帕韋不用擔(dān)心性行為中自己被感染，而采取無(wú)保護(hù)性行為，會(huì)導(dǎo)致那些用不起藥的人更容易被感染，“這很可能會(huì)加重HIV的傳播”。
“來(lái)那卡帕韋最大的價(jià)值，其實(shí)是讓人們看到了艾滋病功能性治愈的希望。”常榮山告訴虎嗅，企業(yè)最應(yīng)該做的還是挖掘藥物的治療作用，而從原理上看，來(lái)那卡帕韋是有這方面潛力的。
艾滋病防治之所以難，是多種原因造成的。
一是HIV突變太快。不僅不同人之間病毒不同，同一個(gè)人體內(nèi)也可能有差異較大的毒株。二是HIV會(huì)逆轉(zhuǎn)錄，可以將自身遺傳信息整合到人體細(xì)胞里，長(zhǎng)期潛伏。三是HIV疫苗研發(fā)缺少必要的動(dòng)物模型。“HIV感染猴子，很多是不發(fā)病的。”常榮山告訴虎嗅。
更重要的是，HIV攻擊的是人體免疫部隊(duì)中的“通信兵”(CD4+T淋巴細(xì)胞)，加上HIV摧毀了人體正常的抗感染免疫、抗腫瘤免疫等，免疫系統(tǒng)逐漸失能，無(wú)法發(fā)現(xiàn)“敵情”，導(dǎo)致一些本來(lái)不易感染的真菌也能感染，還有罕見的卡波濟(jì)氏肉瘤等。這也是很多患者致死的原因。
這些不僅導(dǎo)致疫苗難以開發(fā)，也導(dǎo)致任何抗病毒的單藥，都可能很快出現(xiàn)耐藥，而且即便藥物“消滅”了病毒，因?yàn)槠溥z傳物質(zhì)藏在人體細(xì)胞中，它們還隨時(shí)可以卷土重來(lái)，因此多種藥物組合的“雞尾酒療法”不能將HIV病毒徹底殺死，只能抑制其活躍的復(fù)制，一停藥，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)馬上下降，免疫系統(tǒng)塌方，最終死亡。
來(lái)那卡帕韋是一種衣殼抑制劑。HIV的病毒衣殼，也就是保護(hù)病毒遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼。研究者發(fā)現(xiàn)，盡管HIV變化多端，但是其基因中編輯衣殼蛋白的區(qū)域是最不會(huì)發(fā)生變化的部分之一。來(lái)那卡帕韋，就是利用了這一點(diǎn)，通過(guò)抑制衣殼蛋白，破壞衣殼組裝，來(lái)使得病毒失去感染宿主細(xì)胞的能力。
而該藥的給藥方式為皮下注射，藥物進(jìn)入人體后會(huì)藏著脂肪細(xì)胞中緩慢釋放，就可以達(dá)到長(zhǎng)期抑制病毒的作用。
常榮山告訴虎嗅，他從來(lái)那卡帕韋的上述新穎的抗病毒藥理上，看到了人類功能性治愈艾滋病的希望。
按照香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長(zhǎng)陳志偉接受《健康報(bào)》采訪所說(shuō)，這種“治愈”雖然還是無(wú)法徹底清除感染者體內(nèi)的HIV，但是感染者可以停止抗病毒治療，不用再終身服藥，也能保持一定的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量，維持正常的免疫功能。
來(lái)那卡帕韋確實(shí)可以長(zhǎng)效作用。其在美國(guó)獲批的適應(yīng)癥，“聯(lián)合其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，治療既往接受過(guò)多種治療方案的HIV感染者”，就是一年給藥兩次的，極大地免除患者每天服藥的痛苦。這甚至被認(rèn)為是該藥最大的突破。
未來(lái)能否讓患者不用再終身服藥、實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”還有待進(jìn)一步研究證實(shí)，在短期內(nèi)，長(zhǎng)效治療藥或許可以改善艾滋病患者的心理問(wèn)題。
中國(guó)疾控中心的張晗希撰寫的《中國(guó)艾滋病病毒感染者自殺死亡分布及相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)研究》一文指出，2020年中國(guó)心理疾病負(fù)擔(dān)占到疾病總負(fù)擔(dān)的四分之一。其中，HIV感染者/艾滋病病人的抑郁比例又高于一般人群，歧視等帶來(lái)的心理壓力是關(guān)鍵致病因素。
上述文章中，研究者提到，HIV感染者的心理健康不僅影響患者自身健康，還有可能增加高危行為，包括服藥依從性降低、無(wú)保護(hù)性行為、自殺等。這些會(huì)導(dǎo)致患者的過(guò)早死亡和HIV的二次傳播。
半年一針，不必每天服藥，確實(shí)可以避免忘記服藥，也可以減輕每天服藥帶來(lái)的心理負(fù)擔(dān)，也有助于防控HIV傳播。
艾滋病檢測(cè)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室
來(lái)自：視覺(jué)中國(guó)
來(lái)那卡帕韋在徹底解決HIV感染問(wèn)題之前，先救了自己一命。
事實(shí)上，就在來(lái)那卡帕韋預(yù)防HIV感染的關(guān)鍵3期試驗(yàn)結(jié)果出爐以前，吉利德已經(jīng)連續(xù)報(bào)出了多個(gè)壞消息。
這其中包括：其投入了49億美元研發(fā)的抗CD47抗體藥三期臨床試驗(yàn)失敗;上市ADC產(chǎn)品戈沙妥珠單抗開發(fā)新適應(yīng)癥(二線非小細(xì)胞肺癌)的三期臨床試驗(yàn)失敗、同一款藥的尿路上皮癌驗(yàn)證性三期臨床失敗等。(虎嗅注：CD47是近年來(lái)被業(yè)界認(rèn)為非常有潛力的抗癌藥靶點(diǎn)。)
在其背后，曾經(jīng)憑借丙肝小分子藥將總營(yíng)收提高到330億美元，總資產(chǎn)提高到702.8億美元，一度躋身全世界最有錢的制藥企業(yè)之列的吉利德，在大舉“消滅”丙肝后，自身發(fā)展也遇到了瓶頸，急需一款新的爆款藥來(lái)救命，他們選擇了當(dāng)下熱門的腫瘤領(lǐng)域。
據(jù)行業(yè)自媒體《同寫意》統(tǒng)計(jì)，過(guò)去5年里吉利德為了找到好的腫瘤藥，花掉了400多億美元，但是收獲卻很小。
有業(yè)內(nèi)人士曾感慨稱，吉利德花110億美元買了Pharmasset，研發(fā)出了巔峰年銷售額191億美元的丙肝小分子藥，助其市值飆升到1000億美元以上?，F(xiàn)在他們花119美元買了CAR-T龍頭Kite、210億美元買下抗體藥企業(yè)Immunomedics，總花銷超過(guò)320億美元，結(jié)果卻是血虧。
從該公司公布的數(shù)據(jù)看，2023年吉利德的腫瘤產(chǎn)品年收入增長(zhǎng)了37%，但是總金額只有29.32億美元，在總營(yíng)收(271.16億美元)中占比約為11%。隨著新適應(yīng)癥擴(kuò)展的頻頻失敗，持續(xù)保持高速增長(zhǎng)的難度提高。
而其核心板塊抗病毒藥物，雖然總量可觀，但是增長(zhǎng)疲軟。其中，艾滋病相關(guān)產(chǎn)品總收入181.75億元，增長(zhǎng)6%;丙肝小分子藥收入17.7億美元，同比下降2%，相比巔峰時(shí)期的191.4億美元，已經(jīng)不到十分之一了。
數(shù)據(jù)來(lái)自：吉利德公告及公開數(shù)據(jù)/虎嗅制圖
此時(shí)，在抗艾滋病領(lǐng)域又爆出驚喜，無(wú)疑是給企業(yè)和投資界都打了一針強(qiáng)心劑。從美股情況看，在6月20日吉利德公布試驗(yàn)情況以后，3天內(nèi)公司股價(jià)直接漲了11.72%。
盡管如此，剛過(guò)35歲的吉利德中年危機(jī)狀態(tài)還是顯露無(wú)疑。如果說(shuō)瑞德西韋開發(fā)過(guò)程中的種種問(wèn)題是他們運(yùn)氣不好，那么在腫瘤藥領(lǐng)域難以打開局面，也讓他們不得不接受“隔行如隔山”的無(wú)奈。
從吉利德的發(fā)展歷程看，其發(fā)展之初，就是基于資本運(yùn)作起家，王牌藥基本都是買入的。相比硬碰硬地搞研發(fā)，充分利用資源才是他們更擅長(zhǎng)的。
根據(jù)魏利軍、王立峰、王海盛撰寫的《跨國(guó)藥企成功啟示錄》一書，吉利德在短短10年的時(shí)間里推出了8個(gè)抗HIV的組合療法，其中大部分化合物都來(lái)自收購(gòu)、授權(quán)。
他們也想將這些操作應(yīng)用到腫瘤領(lǐng)域，但是，“法寶”似乎不靈了。在“低垂果實(shí)”已經(jīng)摘盡的今天，深耕細(xì)作和長(zhǎng)期積累才是真正的“硬實(shí)力”。
吉利德此次能夠在艾滋病預(yù)防、治療領(lǐng)域看到自救的新希望，也正是基于他們?cè)诳共《绢I(lǐng)域長(zhǎng)期的積累。他們?cè)谔岣呖笻IV藥物“用藥依從性”等方面已經(jīng)做到了極致。
比如：前述已經(jīng)提到，本次來(lái)那卡帕韋的重要成效就是藥品更長(zhǎng)效、減輕患者用藥痛苦，追溯歷史不難發(fā)現(xiàn)，這也正是吉利德在抗病毒領(lǐng)域得以站住腳的“看家本領(lǐng)”。
要知道，在他們2000年代初殺進(jìn)艾滋病抗病毒治療領(lǐng)域的時(shí)候，GSK才是業(yè)界大佬。吉利德就是憑借縮短用藥次數(shù)，率先推出一天一片的復(fù)合制劑一騎絕塵的。根據(jù)該公司公開的信息，來(lái)那卡帕韋的研究是在2006年就開始了。
可以說(shuō)，正是在各大藥企激烈的競(jìng)爭(zhēng)中，艾滋病才能在短短40年內(nèi)，就可防可治，不再是絕癥了。在對(duì)HIV持續(xù)研究的基礎(chǔ)上，人類科學(xué)家應(yīng)對(duì)新冠疫情這樣的突發(fā)傳染病才能快速反應(yīng)，短期內(nèi)就推出了大量疫苗、特效藥產(chǎn)品。
當(dāng)下抗艾滋病藥研發(fā)還在卷長(zhǎng)效制劑。或許在下一輪競(jìng)爭(zhēng)中，真的只有治愈艾滋病才能圓藥企的財(cái)富夢(mèng)。
按照聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署的承諾，6年后(到2030年)全球范圍內(nèi)將終結(jié)艾滋病。這個(gè)看起來(lái)天方夜譚的目標(biāo)，在長(zhǎng)效甚至功能性治愈藥品的助力下，似乎也不再遙不可及。
只不過(guò)，任何“神藥”都是亡羊補(bǔ)牢且并非萬(wàn)能的。
醫(yī)學(xué)之外，個(gè)人對(duì)自身健康負(fù)責(zé)，相關(guān)部門制定盡可能合理的公衛(wèi)策略，確保需要的人及時(shí)、足量用上藥品，檢測(cè)、防護(hù)設(shè)備等更加重要。
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