廣告銅元素是人體必不可少的微量元素之一，維持著人體的正常運(yùn)行。日前發(fā)布的《2023研究前沿》報(bào)告中提到，銅誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡機(jī)制成為當(dāng)前生物科學(xué)中的研究重點(diǎn)。那么，銅和腫瘤治療之間存在什么關(guān)系呢？記者采訪了相關(guān)專(zhuān)家。
具有獨(dú)特信號(hào)通路的“銅死亡”
說(shuō)到銅和腫瘤之間的關(guān)系，首先要了解銅元素對(duì)機(jī)體的作用。浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授閔軍霞認(rèn)為，作為多種關(guān)鍵代謝酶的輔助因子，其作用主要體現(xiàn)在4個(gè)方面，分別是維護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康、促進(jìn)結(jié)締組織形成、促進(jìn)黑色素形成和維持心腦血管健康。與大多數(shù)微量元素一樣，人體內(nèi)銅的含量需要保持在一個(gè)適宜的范圍。如果過(guò)多，就會(huì)造成銅過(guò)載，使銅在肝臟及腦部蓄積，引發(fā)慢性肝炎、肝硬化、共濟(jì)失調(diào)等疾病；如果缺銅，則會(huì)導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯、骨質(zhì)疏松、冠心病、貧血等疾病的發(fā)生。
銅死亡是指由于銅過(guò)多或銅蓄積引起的一種新型的細(xì)胞死亡方式，于2022年被首次報(bào)道。事實(shí)上，銅與細(xì)胞死亡的關(guān)系在上世紀(jì)80年代就被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)人們把這一現(xiàn)象稱(chēng)作“銅中毒”。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授王福俤介紹，銅死亡具有獨(dú)特的信號(hào)通路。銅死亡的分子機(jī)制發(fā)生在線(xiàn)粒體，發(fā)生的過(guò)程表現(xiàn)為過(guò)量的銅與線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)（TCA）中的脂酰化蛋白直接結(jié)合，并導(dǎo)致這些蛋白的寡聚化以及功能缺失，同時(shí)引發(fā)線(xiàn)粒體內(nèi)鐵硫簇相關(guān)蛋白的不穩(wěn)定，導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。此外，和凋亡、程序性壞死及鐵死亡等其他經(jīng)典的細(xì)胞死亡方式不同，銅死亡不能被上述死亡抑制劑所抑制，只有銅螯合劑才能夠抑制銅死亡。
用于臨床還需進(jìn)一步明確機(jī)制
無(wú)論是銅還是銅死亡，都與腫瘤的關(guān)系十分密切。王福俤團(tuán)隊(duì)成員陳立云博士介紹，銅可以通過(guò)不同機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。除了新近發(fā)現(xiàn)的銅死亡以外，銅還可以通過(guò)氧化自由基反應(yīng)，催化形成活躍的羥基自由基，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的活性氧（ROS）濃度升高，從而殺死腫瘤細(xì)胞。此外，一些銅的配合物也可以通過(guò)自噬依賴(lài)性的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
銅還可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移過(guò)程。比如在雌激素受體陰性的乳腺癌中，高表達(dá)的含銅酶LOX賴(lài)氨酸氧化酶，與骨轉(zhuǎn)移過(guò)程密切相關(guān)。此外，銅也可調(diào)控腫瘤免疫逃逸過(guò)程中相關(guān)蛋白的表達(dá)，通過(guò)螯合銅促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1的降解，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，增加免疫治療的效果。
閔軍霞介紹，正常狀態(tài)細(xì)胞的銅代謝是穩(wěn)態(tài)調(diào)控的，而腫瘤細(xì)胞的銅代謝則是失調(diào)控的。因此，目前專(zhuān)家普遍認(rèn)為，代謝活躍的腫瘤細(xì)胞更容易受到銅死亡的影響，比如肺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞等。
銅死亡的“輪廓”已經(jīng)摸清。目前銅死亡的研究焦點(diǎn)之一，就是找到真正具有特異性的、對(duì)銅死亡敏感的腫瘤類(lèi)型。閔軍霞介紹，不是所有正常細(xì)胞都對(duì)銅死亡不敏感，也不是所有腫瘤細(xì)胞都對(duì)銅死亡敏感。因此，現(xiàn)在學(xué)界都在探索，究竟哪種腫瘤對(duì)其敏感，怎樣靶向銅死亡才能讓患者受益。
“我們對(duì)銅死亡充滿(mǎn)了期待，它拓寬了我們對(duì)細(xì)胞死亡相關(guān)疾病的研究視角。但目前導(dǎo)致銅死亡的機(jī)制還不太明確，也沒(méi)有特異性的標(biāo)志物去鑒定銅死亡是否發(fā)生，這導(dǎo)致其難以在臨床中精準(zhǔn)應(yīng)用。”閔軍霞認(rèn)為，未來(lái)應(yīng)該集中更多精力在發(fā)現(xiàn)銅死亡關(guān)鍵的基因和通路上，從而在細(xì)胞、組織，以及機(jī)體層面上勾勒出清晰的銅死亡信號(hào)通路，為臨床應(yīng)用提供方向。
目前，利用銅死亡治療腫瘤尚未真正應(yīng)用于臨床。已有的臨床試驗(yàn)中，包括了黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤的一期、二期探索。閔軍霞認(rèn)為，未來(lái)真正應(yīng)用到臨床后，銅死亡療法應(yīng)該與放療、化療等其他療法相配合進(jìn)行聯(lián)合治療，多管齊下才能真正讓患者受益。
此外，陳立云還提到，除了腫瘤治療，許多疾病都存在銅代謝紊亂的現(xiàn)象，包括威爾遜氏病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等。銅死亡可能在這些相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中也扮演了重要角色，銅螯合劑處理以及靶向銅死亡通路重要基因，有望成為治療這類(lèi)疾病的潛在方法。“但不管是哪種疾病，都需要探清發(fā)病機(jī)制。只有把機(jī)制搞清了，才能更好地進(jìn)行治療。”閔軍霞說(shuō)。
銅元素是人體必不可少的微量元素之一，維持著人體的正常運(yùn)行。日前發(fā)布的《2023研究前沿》報(bào)告中提到，銅誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡機(jī)制成為當(dāng)前生物科學(xué)中的研究重點(diǎn)。那么，銅和腫瘤治療之間存在什么關(guān)系呢？記者采訪了相關(guān)專(zhuān)家。
具有獨(dú)特信號(hào)通路的“銅死亡”
說(shuō)到銅和腫瘤之間的關(guān)系，首先要了解銅元素對(duì)機(jī)體的作用。浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授閔軍霞認(rèn)為，作為多種關(guān)鍵代謝酶的輔助因子，其作用主要體現(xiàn)在4個(gè)方面，分別是維護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康、促進(jìn)結(jié)締組織形成、促進(jìn)黑色素形成和維持心腦血管健康。與大多數(shù)微量元素一樣，人體內(nèi)銅的含量需要保持在一個(gè)適宜的范圍。如果過(guò)多，就會(huì)造成銅過(guò)載，使銅在肝臟及腦部蓄積，引發(fā)慢性肝炎、肝硬化、共濟(jì)失調(diào)等疾?。蝗绻便~，則會(huì)導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯、骨質(zhì)疏松、冠心病、貧血等疾病的發(fā)生。
銅死亡是指由于銅過(guò)多或銅蓄積引起的一種新型的細(xì)胞死亡方式，于2022年被首次報(bào)道。事實(shí)上，銅與細(xì)胞死亡的關(guān)系在上世紀(jì)80年代就被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)人們把這一現(xiàn)象稱(chēng)作“銅中毒”。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授王福俤介紹，銅死亡具有獨(dú)特的信號(hào)通路。銅死亡的分子機(jī)制發(fā)生在線(xiàn)粒體，發(fā)生的過(guò)程表現(xiàn)為過(guò)量的銅與線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)（TCA）中的脂?；鞍字苯咏Y(jié)合，并導(dǎo)致這些蛋白的寡聚化以及功能缺失，同時(shí)引發(fā)線(xiàn)粒體內(nèi)鐵硫簇相關(guān)蛋白的不穩(wěn)定，導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。此外，和凋亡、程序性壞死及鐵死亡等其他經(jīng)典的細(xì)胞死亡方式不同，銅死亡不能被上述死亡抑制劑所抑制，只有銅螯合劑才能夠抑制銅死亡。
用于臨床還需進(jìn)一步明確機(jī)制
無(wú)論是銅還是銅死亡，都與腫瘤的關(guān)系十分密切。王福俤團(tuán)隊(duì)成員陳立云博士介紹，銅可以通過(guò)不同機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。除了新近發(fā)現(xiàn)的銅死亡以外，銅還可以通過(guò)氧化自由基反應(yīng)，催化形成活躍的羥基自由基，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的活性氧（ROS）濃度升高，從而殺死腫瘤細(xì)胞。此外，一些銅的配合物也可以通過(guò)自噬依賴(lài)性的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
銅還可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移過(guò)程。比如在雌激素受體陰性的乳腺癌中，高表達(dá)的含銅酶LOX賴(lài)氨酸氧化酶，與骨轉(zhuǎn)移過(guò)程密切相關(guān)。此外，銅也可調(diào)控腫瘤免疫逃逸過(guò)程中相關(guān)蛋白的表達(dá)，通過(guò)螯合銅促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1的降解，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，增加免疫治療的效果。
閔軍霞介紹，正常狀態(tài)細(xì)胞的銅代謝是穩(wěn)態(tài)調(diào)控的，而腫瘤細(xì)胞的銅代謝則是失調(diào)控的。因此，目前專(zhuān)家普遍認(rèn)為，代謝活躍的腫瘤細(xì)胞更容易受到銅死亡的影響，比如肺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞等。
銅死亡的“輪廓”已經(jīng)摸清。目前銅死亡的研究焦點(diǎn)之一，就是找到真正具有特異性的、對(duì)銅死亡敏感的腫瘤類(lèi)型。閔軍霞介紹，不是所有正常細(xì)胞都對(duì)銅死亡不敏感，也不是所有腫瘤細(xì)胞都對(duì)銅死亡敏感。因此，現(xiàn)在學(xué)界都在探索，究竟哪種腫瘤對(duì)其敏感，怎樣靶向銅死亡才能讓患者受益。
“我們對(duì)銅死亡充滿(mǎn)了期待，它拓寬了我們對(duì)細(xì)胞死亡相關(guān)疾病的研究視角。但目前導(dǎo)致銅死亡的機(jī)制還不太明確，也沒(méi)有特異性的標(biāo)志物去鑒定銅死亡是否發(fā)生，這導(dǎo)致其難以在臨床中精準(zhǔn)應(yīng)用。”閔軍霞認(rèn)為，未來(lái)應(yīng)該集中更多精力在發(fā)現(xiàn)銅死亡關(guān)鍵的基因和通路上，從而在細(xì)胞、組織，以及機(jī)體層面上勾勒出清晰的銅死亡信號(hào)通路，為臨床應(yīng)用提供方向。
目前，利用銅死亡治療腫瘤尚未真正應(yīng)用于臨床。已有的臨床試驗(yàn)中，包括了黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤的一期、二期探索。閔軍霞認(rèn)為，未來(lái)真正應(yīng)用到臨床后，銅死亡療法應(yīng)該與放療、化療等其他療法相配合進(jìn)行聯(lián)合治療，多管齊下才能真正讓患者受益。
此外，陳立云還提到，除了腫瘤治療，許多疾病都存在銅代謝紊亂的現(xiàn)象，包括威爾遜氏病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等。銅死亡可能在這些相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中也扮演了重要角色，銅螯合劑處理以及靶向銅死亡通路重要基因，有望成為治療這類(lèi)疾病的潛在方法。“但不管是哪種疾病，都需要探清發(fā)病機(jī)制。只有把機(jī)制搞清了，才能更好地進(jìn)行治療。”閔軍霞說(shuō)。
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