廣告“快樂荷爾蒙”如何在大腦中運輸，一直困擾著科學家。最近，利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)，我國科研人員成功揭開這一謎題。他們解析了單胺轉(zhuǎn)運蛋白VMAT2多種狀態(tài)的高分辨結(jié)構(gòu)，詳細解釋了“快樂荷爾蒙”等單胺神經(jīng)遞質(zhì)被轉(zhuǎn)運到囊泡中的過程。相關(guān)研究成果12月12日在線發(fā)表于《自然》雜志。
神經(jīng)遞質(zhì)是一類可傳遞信號的化學物質(zhì)，在諸如情緒、記憶、生長發(fā)育和藥物成癮等多種神經(jīng)活動中發(fā)揮重要作用。比如，5-羥色胺與情緒及睡眠相關(guān)，多巴胺則與獎賞、成癮及滿足感有關(guān)。
單胺轉(zhuǎn)運蛋白VMAT2是大腦中最重要的囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白，負責將5-羥色胺、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和組胺等神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運到囊泡中儲存，以便受到外界刺激后釋放單胺神經(jīng)遞質(zhì)。“盡管許多研究已經(jīng)揭示VMAT2的生物學和藥理學性質(zhì)，但是我們對于VMAT2的底物轉(zhuǎn)運機制及藥物分子的抑制機制仍不清楚。”論文共同通訊作者、中國科學院物理所特聘研究員姜道華坦言。
由于VMAT2分子量非常小，利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)對其進行結(jié)構(gòu)解析非常困難。為了解決這個巨大的難題，研究人員通過篩選融合蛋白位點，將其他穩(wěn)定性很好的蛋白質(zhì)融合在VMAT2的胞外區(qū)，成功得到分子量增大、性質(zhì)穩(wěn)定、有剛性信號的VMAT2融合蛋白，使結(jié)構(gòu)解析的難度大大降低。
“最終，我們成功通過冷凍電鏡手段計算并重構(gòu)出VMAT2與三種不同藥物分子及底物5-羥色胺結(jié)合的近原子分辨率結(jié)構(gòu)。”論文共同通訊作者、中國科學院生物物理所研究員趙巖說，結(jié)構(gòu)分析表明，獲得的電鏡結(jié)構(gòu)處于胞質(zhì)朝向、閉塞狀態(tài)及囊泡腔朝向的不同構(gòu)象，代表了VMAT2完整轉(zhuǎn)運循環(huán)中的三種典型構(gòu)象。
姜道華表示，這項研究為理解VMAT2的底物識別、藥物抑制、質(zhì)子耦合轉(zhuǎn)運過程等分子機制提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；為開發(fā)靶向VMAT2的構(gòu)象特異性以及亞型特異性藥物提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。同時，該研究中解析VMAT2的方法能夠應(yīng)用于其他小型膜蛋白，將促進膜轉(zhuǎn)運蛋白和其他小蛋白的電鏡結(jié)構(gòu)解析。
“快樂荷爾蒙”如何在大腦中運輸，一直困擾著科學家。最近，利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)，我國科研人員成功揭開這一謎題。他們解析了單胺轉(zhuǎn)運蛋白VMAT2多種狀態(tài)的高分辨結(jié)構(gòu)，詳細解釋了“快樂荷爾蒙”等單胺神經(jīng)遞質(zhì)被轉(zhuǎn)運到囊泡中的過程。相關(guān)研究成果12月12日在線發(fā)表于《自然》雜志。
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單胺轉(zhuǎn)運蛋白VMAT2是大腦中最重要的囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白，負責將5-羥色胺、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和組胺等神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運到囊泡中儲存，以便受到外界刺激后釋放單胺神經(jīng)遞質(zhì)。“盡管許多研究已經(jīng)揭示VMAT2的生物學和藥理學性質(zhì)，但是我們對于VMAT2的底物轉(zhuǎn)運機制及藥物分子的抑制機制仍不清楚。”論文共同通訊作者、中國科學院物理所特聘研究員姜道華坦言。
由于VMAT2分子量非常小，利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)對其進行結(jié)構(gòu)解析非常困難。為了解決這個巨大的難題，研究人員通過篩選融合蛋白位點，將其他穩(wěn)定性很好的蛋白質(zhì)融合在VMAT2的胞外區(qū)，成功得到分子量增大、性質(zhì)穩(wěn)定、有剛性信號的VMAT2融合蛋白，使結(jié)構(gòu)解析的難度大大降低。
“最終，我們成功通過冷凍電鏡手段計算并重構(gòu)出VMAT2與三種不同藥物分子及底物5-羥色胺結(jié)合的近原子分辨率結(jié)構(gòu)。”論文共同通訊作者、中國科學院生物物理所研究員趙巖說，結(jié)構(gòu)分析表明，獲得的電鏡結(jié)構(gòu)處于胞質(zhì)朝向、閉塞狀態(tài)及囊泡腔朝向的不同構(gòu)象，代表了VMAT2完整轉(zhuǎn)運循環(huán)中的三種典型構(gòu)象。
姜道華表示，這項研究為理解VMAT2的底物識別、藥物抑制、質(zhì)子耦合轉(zhuǎn)運過程等分子機制提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；為開發(fā)靶向VMAT2的構(gòu)象特異性以及亞型特異性藥物提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。同時，該研究中解析VMAT2的方法能夠應(yīng)用于其他小型膜蛋白，將促進膜轉(zhuǎn)運蛋白和其他小蛋白的電鏡結(jié)構(gòu)解析。
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