廣告21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道 近來細(xì)胞治療賽道熱度快速升溫，國(guó)內(nèi)CAR-T產(chǎn)品陸續(xù)獲批，最新一款產(chǎn)品定價(jià)更是跌破百萬。然而，在國(guó)產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品一路高歌猛進(jìn)之際，大洋彼岸卻傳來，美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）要重審CAR-T安全性的消息，F(xiàn)DA正在調(diào)查接受高效腫瘤藥物CAR-T細(xì)胞療法的患者在治療后發(fā)展新癌癥的“嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)”。
據(jù)FDA方面的消息，已經(jīng)收到了在接受靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法治療后的患者中出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤的報(bào)告，這些報(bào)告來自臨床試驗(yàn)和/或上市的CAR-T細(xì)胞療法的不良事件數(shù)據(jù)。
公開信息顯示，F(xiàn)DA最早于2017年批準(zhǔn)首款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，目前FDA共批準(zhǔn)了6款CAR-T產(chǎn)品，具體而言包括吉利德的Yescarta和Tecartus，諾華的Kymriah，百時(shí)美施貴寶的Breyanzi，這4款靶向CD19；傳奇生物/強(qiáng)生的Carvykti，百時(shí)美施貴寶的Abecma，這2款靶向BCMA。FDA表示，盡管這些產(chǎn)品的總體益處繼續(xù)超過其批準(zhǔn)使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但正在對(duì)T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入調(diào)查，并評(píng)估是否需要采取監(jiān)管行動(dòng)。
受上述消息影響，近日，外企中百時(shí)美施貴寶、吉利德股價(jià)均出現(xiàn)波動(dòng)。港股科濟(jì)藥業(yè)、金斯瑞生物科技股價(jià)也相繼出現(xiàn)異動(dòng)，科濟(jì)藥業(yè)更是一度重挫超過20%。另外，在美股市場(chǎng)，傳奇生物一度跌近7%，亙喜生物股價(jià)則跌幅超29%。
對(duì)此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，CAR-T治療是血液腫瘤突破性的技術(shù)，現(xiàn)在應(yīng)用越來越受到關(guān)注。目前上市的產(chǎn)品主要覆蓋的是淋巴瘤，當(dāng)然也有一些臨床研究包括針對(duì)血性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病等。
“雖然自2017年開始至今國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，但是從CAR-T結(jié)構(gòu)、工藝以及臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)來看，各家企業(yè)均有各自的亮點(diǎn)。CAR-T的有效性、安全性最終也是需要以臨床數(shù)據(jù)為支撐，特別是真實(shí)世界療效情況為準(zhǔn)?！鄙鲜龇治鰩熣f。
細(xì)胞治療(Cell Therapy)是利用來自患者或供體的活細(xì)胞替代受損或患病的細(xì)胞或刺激身體免疫反應(yīng)或再生的治療方法。通常認(rèn)為，CAR-T療法就是對(duì)于T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使它可以重新從原本對(duì)腫瘤默不作聲，或者說從很冷漠的一個(gè)旁觀者變成一個(gè)可以殺傷腫瘤的“特種兵”。CAR-T細(xì)胞主要用于傳統(tǒng)的治療無效的淋巴瘤病人，尤其是復(fù)發(fā)難治的患者。
CAR-T細(xì)胞是通過體外的基因轉(zhuǎn)移的技術(shù)將編碼嵌合抗原受體的基因序列導(dǎo)入到T細(xì)胞當(dāng)中，形成特異性的T細(xì)胞。從形成過程來看，首先要從患者體內(nèi)把淋巴細(xì)胞采集出來，之后把它們運(yùn)輸?shù)綄?shí)驗(yàn)室當(dāng)中，在實(shí)驗(yàn)室里面會(huì)分選出其中的T淋巴細(xì)胞，分選出T淋巴細(xì)胞之后，通過病毒載體把那一段可以識(shí)別腫瘤的基因編碼導(dǎo)入到T細(xì)胞當(dāng)中去，這就是CAR-T最初形成的機(jī)制。
從目前市場(chǎng)格局來看，CAR-T細(xì)胞療法全球研發(fā)管線迅速增長(zhǎng)，主要集中于血液瘤領(lǐng)域。據(jù)Cancer Research Institute數(shù)據(jù)，截至2022年6月1日，全球已有2756條在研細(xì)胞治療管線，較2021年的2031條管線增長(zhǎng)39.8%。不同類型細(xì)胞治療中CAR-T占據(jù)主導(dǎo)地位，2022年較2021年新增282條新管線，同比增長(zhǎng)24.5%。細(xì)胞療法主要集中于血液瘤治療，實(shí)體瘤進(jìn)展緩慢。CD19、BCMA、CD22等都為血液瘤治療熱門靶點(diǎn)，以CD19靶點(diǎn)為例，2022年CD19靶點(diǎn)共282條在研管線中，CAR-T療法占比高達(dá)93.3%。
而據(jù)FDA的消息確定，T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)適用于所有目前批準(zhǔn)的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法。這也意味著，現(xiàn)有CAR-T布局者諸多涉及其中。
此前，談及靶點(diǎn)問題，也有藥企高管在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)介紹，細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域是一個(gè)全新的行業(yè)，從科技研發(fā)開始到最后的成藥，是一個(gè)比較長(zhǎng)的時(shí)間。在這個(gè)行業(yè)中，目前非常確定能夠成藥的就兩個(gè)靶點(diǎn)，CD19和BCMA，涵蓋在白血病、淋巴瘤以及未來自身免疫疾病領(lǐng)域的一系列拓展。所以，多家公司剛開始切入點(diǎn)都是以CD19或BCMA靶點(diǎn)布局。
“這也是由于CD19和BCMA這兩個(gè)靶點(diǎn)的成藥性更為明確，而且療效均被證實(shí)可觀?！鄙鲜鏊幤蟾吖苷J(rèn)為，盡管目前CD19和BCMA靶點(diǎn)較為扎堆，但監(jiān)管部門的嚴(yán)格要求也使得在同一疾病領(lǐng)域上很難會(huì)有類似產(chǎn)品“加速”甚至附條件申請(qǐng)的情況出現(xiàn)，這也是由于“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的要求已經(jīng)不斷推進(jìn)。所以，在監(jiān)管角度上，未來也不太允許有聚焦熱門靶點(diǎn)，一眾企業(yè)惡性競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象出現(xiàn)。
實(shí)際上，對(duì)于此次的“風(fēng)波”，不少企業(yè)也相繼予以回應(yīng)。吉利德在聲明中表示，公司對(duì)Tecartus和Yescarta的整體安全性充滿信心。這兩款療法到目前為止已經(jīng)治療了17700名癌癥患者，迄今為止沒有證據(jù)表明它們與新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)展有因果關(guān)系。同時(shí)，聲明還指出，吉利德有嚴(yán)格的程序來持續(xù)監(jiān)控不良事件，并向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告，公司將完全配合FDA的要求，對(duì)與此次調(diào)查相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
諾華也表示公司治療了超過10000名患者，尚未發(fā)現(xiàn)Kymriah和繼發(fā)性惡性腫瘤之間的因果關(guān)系。BMS指出，在接受Abecma或Breyanzi治療的4700名患者中，沒有人出現(xiàn)CAR陽(yáng)性T細(xì)胞惡性腫瘤。
傳奇生物在聲明中指出，即使沒有進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療，多發(fā)性骨髓瘤患者也可能發(fā)生T細(xì)胞惡性腫瘤。此外，其他與骨髓瘤相關(guān)的治療，例如烷基化劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和自體干細(xì)胞移植，都與繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
Frost&Sullivan數(shù)據(jù)指出，預(yù)計(jì)2021年至2025年，中國(guó)CAR-T療法市場(chǎng)規(guī)模（以成本價(jià)計(jì)）將由2億元升至80億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為151.0%。伴隨更多CAR-T產(chǎn)品獲批，預(yù)計(jì)市場(chǎng)規(guī)模于2030年可以達(dá)到289億元。
目前FDA獲批的6款CAR-T產(chǎn)品也交出了相應(yīng)的成績(jī)單。根據(jù)財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，吉利德的Yescarta上半年銷售總額為7.39億美金，主要系復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）二線和三線治療的強(qiáng)勁需求推動(dòng)，值得一提的是，2022年Yescarta銷售收入11.6億美元，同比增長(zhǎng)66.9%，成為首款年銷售額超10億美元的CAR-T產(chǎn)品；吉利德Tecartus上半年銷售總額為1.77億美金，主要是由于復(fù)發(fā)或難治性成人急性淋巴細(xì)胞白血?。≧/R ALL）和復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（R/R MCL）的治療需求增加推動(dòng)。
百時(shí)美施貴寶的Abecma上半年銷售額為2.79億美元，同比增長(zhǎng)79%；百時(shí)美施貴寶的Breyanzi上半年銷售額為1.71億美金，同比增長(zhǎng)106%，百時(shí)美施貴寶方面表示，兩款CAR-T細(xì)胞增長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因素均為產(chǎn)能的增加。
另外，傳奇生物/強(qiáng)生的Carvykti上半年銷售額1.89億美元，已經(jīng)超過去年全年（1.34億美元），此前強(qiáng)生曾預(yù)計(jì)Carvykti的銷售峰值有望達(dá)到50億美元；諾華的Kymriah上半年銷售額為2.6億美金，同比下滑了10%，而其2022年銷售業(yè)績(jī)?yōu)?.36億美元，也同比下滑了9%，Kymriah正在逐步失去先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
那么，這些CAR-T療法的療效究竟如何？對(duì)此，有不愿具名臨床專家對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道指出，國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，跟國(guó)外研究體現(xiàn)出的長(zhǎng)生存趨勢(shì)是一致的，而且還有優(yōu)勢(shì)，副作用更小，對(duì)中樞影響更少，整體安全性更高。因?yàn)榀熜Ш芎茫F(xiàn)在CAR-T療法已經(jīng)獲批用于二線。目前，也有CAR-T跟其它方案聯(lián)合的研究，例如CAR-T聯(lián)合移植、CAR-T聯(lián)合其它藥物，以進(jìn)一步提升CAR-T的療效，延長(zhǎng)藥物療效的維持時(shí)間和安全性。在骨髓瘤、白血病等領(lǐng)域同樣也有新的突破，雙靶點(diǎn)CAR-T、其它靶點(diǎn)CAR-T、通用性CAR-T，以及CAR-T在實(shí)體瘤的應(yīng)用等方向上，全球都在進(jìn)行新的嘗試和探索，CAR-T也逐漸成為血液腫瘤乃至部分實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療選擇。
在療效之外，CAR-T商業(yè)化也面臨一大挑戰(zhàn)。西南證券分析指出，主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：一是，安全性問題。目前，比較公認(rèn)的影響CAR-T安全性問題的因素主要有細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）、脫靶效應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)毒性（NT）。為此，CAR-T產(chǎn)品目前僅適用于特定的復(fù)發(fā)或難治性腫瘤患者。
二是，治療費(fèi)用高昂。目前上市產(chǎn)品中價(jià)格最高的為Kymriah，高達(dá)47.5萬美元/針。此外，CAR-T產(chǎn)品價(jià)格也在逐漸上漲，Abecma單價(jià)由41.95萬美元/針上漲至43.8萬美元/針。根據(jù)Nature Reviews Drug Discovery的調(diào)查顯示，有65%的患者表示CAR-T產(chǎn)品昂貴的價(jià)格是其無法接受細(xì)胞療法最大的障礙，超過是否滿足指征和疾病進(jìn)展情況。
三是，產(chǎn)能擴(kuò)增受限。全球病毒載體供應(yīng)短缺限制了CAR-T的產(chǎn)能擴(kuò)增。生產(chǎn)病毒載體的制造過程復(fù)雜、成本高昂。根據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計(jì)，截至2021年基因治療外包滲透率超65%，遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)生物制劑的35%。而企業(yè)委托相關(guān)CDMO企業(yè)生產(chǎn)平均需要等待16個(gè)月，部分情況下可能需要等待兩年。
不過，根據(jù)最近的消息，合源生物已經(jīng)將CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽注射液定價(jià)為99.9萬元，國(guó)產(chǎn)CAR-T療法已經(jīng)首破百萬大關(guān)，這是目前國(guó)內(nèi)獲批產(chǎn)品中定價(jià)最低的CAR-T產(chǎn)品。據(jù)合源生物方面披露，此款治療白血病的CAR-T療法已在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院開出首張?zhí)幏健?span style="display:none">m17即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
“盡管目前FDA提出對(duì)CAR-T療法安全性的質(zhì)疑，但不可否認(rèn)，未來本土創(chuàng)新藥企的CAR-T商業(yè)化還是要走‘出海’的路徑。未來CAR-T企業(yè)如能在海外成功商業(yè)化，其產(chǎn)品定價(jià)將能夠?qū)?biāo)海外產(chǎn)品價(jià)格，并且適應(yīng)癥人群也將由原來的中國(guó)患者拓展至全球的患者，相較于國(guó)內(nèi)上市的產(chǎn)品，將擁有更加廣闊的市場(chǎng)空間?！鄙鲜鋈谭治鰩熣f，在商業(yè)化布局，特別是后續(xù)“出?！钡脑掝}上，一部分企業(yè)已經(jīng)摸索出了一些經(jīng)驗(yàn)，在他們經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上企業(yè)需要進(jìn)行了進(jìn)一步思考與升華，希望在接下來的市場(chǎng)環(huán)境中，能夠拿出最好的臨床實(shí)踐應(yīng)用的成績(jī)，讓更多的患者獲益。
本文鏈接：http://www.3ypm.com.cn/news-7-11-0.htmlFDA出手調(diào)查細(xì)胞療法風(fēng)險(xiǎn)問題，CAR-T市場(chǎng)變局來襲？
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