21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道 生物醫(yī)藥是條燒錢的賽道，近年來國內(nèi)資本在經(jīng)歷了狂熱追逐之后回歸理性，使得創(chuàng)新企業(yè)融資日趨困難，特別是少數(shù)資金鏈斷裂的企業(yè)，最終難逃破產(chǎn)清算的命運(yùn)。
近日，全國企業(yè)破產(chǎn)重整案件信息網(wǎng)發(fā)布消息稱，南京藍(lán)盾生物科技有限公司（以下簡稱“藍(lán)盾生物”）因不能清償?shù)狡趥鶆?wù)，南京市棲霞區(qū)人民法院于2024年1月15日做出(2024)蘇0113破14號(hào)民事裁定書，裁定受理債務(wù)人藍(lán)盾公司破產(chǎn)清算一案。2024年1月15日，南京市棲霞區(qū)人民法院作出(2024)蘇0113破14號(hào)決定書，指定江蘇友誠律師事務(wù)所擔(dān)任管理人。截至2024年4月9日，藍(lán)盾公司職工債權(quán)的總額為人民幣2110612.47元。
據(jù)公開信息，藍(lán)盾生物是一家專注于惡性腫瘤藥物開發(fā)的創(chuàng)新型高科技公司，依托其專有的抗體開發(fā)技術(shù)平臺(tái)（噬菌體抗體庫以及細(xì)胞工程技術(shù)等），致力于開發(fā)新一代性能獨(dú)特、產(chǎn)品多樣、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的細(xì)胞藥物。此前，公司在南京江蘇生命科技創(chuàng)新園按照NMPA、美國FDA和歐盟EMA的GMP標(biāo)準(zhǔn)建成了生物藥物臨床生產(chǎn)車間，并已組建了一支高水平的高端生物藥開發(fā)團(tuán)隊(duì)。
對(duì)于此次藍(lán)盾生物的破產(chǎn)清算，有券商分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，目前，運(yùn)營一家Biotech企業(yè)已經(jīng)變得越來越難。當(dāng)前的市場(chǎng)面臨兩極分化的極端局面，一方面，有很多高速發(fā)展形成一定規(guī)模的頭部Biotech企業(yè)已經(jīng)可以在國際市場(chǎng)上與MNC競(jìng)技；另一方面，也有很多缺乏產(chǎn)品力和資金鏈面臨斷裂無法支撐發(fā)展的尾部企業(yè)。而尾部公司占據(jù)較大比例。
“盡管現(xiàn)在市場(chǎng)逐步回歸本源，但真正被市場(chǎng)認(rèn)為具有估值的產(chǎn)品實(shí)際上很少。有時(shí)候，為了順勢(shì)而行，Biotech公司只能放慢腳步。在有限的現(xiàn)金流下，公司需要平衡資源，以避免資源浪費(fèi)和投資風(fēng)險(xiǎn)的增加。當(dāng)然，重點(diǎn)和有希望在商業(yè)化方面獲得成功的項(xiàng)目公司需要全力去投入?！痹谠摲治鰩熆磥?，2024年市場(chǎng)“寒冬”依舊會(huì)持續(xù)，對(duì)Biotech企業(yè)而言，優(yōu)勝劣汰依舊將成為主旋律。
對(duì)大多數(shù)Biotech企業(yè)而言，在有限的資金下，做好內(nèi)部管線合理布局規(guī)劃成為關(guān)鍵。
破產(chǎn)的藍(lán)盾生物
公開資料顯示，藍(lán)盾生物成立于2018年7月，注冊(cè)資金1億元，是一家專注于細(xì)胞與基因治療和抗體藥物開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)新生物制藥公司，為浙江藍(lán)盾藥業(yè)有限公司全資子公司。藍(lán)盾藥業(yè)成立于2017年，是一家專注于開發(fā)抗腫瘤藥物和細(xì)胞免疫治療技術(shù)的高新技術(shù)企業(yè)。
在2022年8月，藍(lán)盾生物還發(fā)布公告稱，其核心產(chǎn)品LD013自體T細(xì)胞注射液IND獲CDE受理。據(jù)了解，LD013是藍(lán)盾生物開發(fā)的一款自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)難治性卵巢癌。而卵巢癌是最致命的婦科腫瘤，過去30年間，我國卵巢癌發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢(shì)。卵巢癌發(fā)病隱匿，臨床確診時(shí)多為晚期，目前無有效的治療方案，患者5年生存率低于30%，亟需開發(fā)新型有效的治療方法。嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在治療血液病方面取得了顯著的積極成果。然而，在全球范圍內(nèi)，尚未有針對(duì)實(shí)體瘤CAR-T藥物獲批上市。實(shí)體瘤CAR-T藥物開發(fā)最核心的一個(gè)環(huán)節(jié)是開發(fā)識(shí)別腫瘤抗原的靶向抗體。該抗體很大程度上決定了實(shí)體瘤CAR-T的安全性和有效性。
間皮素 ( MSLN) 是一種糖基磷脂酰肌醇錨定的膜糖蛋白，在包括卵巢癌的許多惡性腫瘤中高度表達(dá)，但在正常組織中表達(dá)高度受限，使得MSLN成為卵巢癌CAR-T開發(fā)最有潛力的靶點(diǎn)。
當(dāng)時(shí)藍(lán)盾生物披露的信息稱，研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用自建的人源噬菌體抗體庫和創(chuàng)新抗體庫篩選方案，淘選獲得的靶向MSLN的人源單鏈抗體用于LD013 CAR-T的構(gòu)建和制備。藍(lán)盾生物對(duì)LD013 CAR-T產(chǎn)品體內(nèi)外的安全性和有效性進(jìn)行了驗(yàn)證，依據(jù)RECIST 1.1腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)受試者腫瘤進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，用藥后卵巢癌患者腫瘤顯著消退，且所有受試者均未觀察到2級(jí)以上的細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性和CAR-T相關(guān)的輸液反應(yīng)。
誰也沒想到，一年半之后，藍(lán)盾生物就走向了破產(chǎn)清算。上述分析師也進(jìn)一步對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，“這也多半由于當(dāng)前細(xì)胞治療賽道較為‘內(nèi)卷’，價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)趨勢(shì)也愈發(fā)顯著，對(duì)后半場(chǎng)入局的企業(yè)多少不太友善。”
據(jù)21世紀(jì)新健康研究院不完全統(tǒng)計(jì)，自2017年諾華的替沙來賽獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市以來，全球共有11個(gè)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品獲批上市。2021年6月，我國首次批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品阿基侖賽注射液上市。截至目前，國內(nèi)已有5款CAR-T產(chǎn)品獲批，分別為復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基奧侖賽注射液、合源生物的納基奧侖賽注射液，以及科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液。
另據(jù)智慧芽研究報(bào)告顯示，全球在CAR-T細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的專利申請(qǐng)目前約有2.1萬件。其中，美國在CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域處于技術(shù)領(lǐng)先地位，中國則以明顯領(lǐng)先于歐洲和日本的優(yōu)勢(shì)緊跟美國，由此也不難看出，中國CAR-T市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)白熱化。與此同時(shí)，不容忽視的是在蓬勃發(fā)展的市場(chǎng)和技術(shù)背后，CAR-T細(xì)胞療法仍面臨不少挑戰(zhàn)——副作用控制、實(shí)體瘤療效、“天價(jià)”治療費(fèi)用等仍是全行業(yè)時(shí)下待攻克的焦點(diǎn)課題。
“雖然自2021年開始至今國內(nèi)已經(jīng)有五款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，但是基本分布在不同的疾病領(lǐng)域，涉及淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞白血病等適應(yīng)癥，從CAR-T結(jié)構(gòu)、工藝以及臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)來看，各家企業(yè)均有各自的亮點(diǎn)。CAR-T療法的最終市場(chǎng)也是需要以藥物療效及臨床數(shù)據(jù)為支撐，基于此才涉及商業(yè)化層面的競(jìng)爭(zhēng)，而商業(yè)化也包括適應(yīng)癥覆蓋范圍、產(chǎn)能匹配度、臨床終端反饋、支付可及性、國際化布局五方面，想要進(jìn)入這個(gè)賽道，目前并非最佳時(shí)機(jī)?！庇兴幤蟾吖軐?duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者直言。
“天價(jià)”定位限制市場(chǎng)應(yīng)用
從當(dāng)前的CAR-T競(jìng)爭(zhēng)格局來看，盡管現(xiàn)有5款產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)顯著，但其商業(yè)化也面臨了巨大挑戰(zhàn)。主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：安全性問題、治療費(fèi)用高昂、產(chǎn)能擴(kuò)增受限。
從價(jià)格來看，上述五款CAR-T價(jià)格均在百萬元/針左右，如復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液價(jià)格為120萬元/針、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液價(jià)格為129萬元/針、馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基奧侖賽注射液價(jià)格為116.6萬元/針、合源生物的納基奧侖賽注射液價(jià)格為99.9萬元/針、科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液價(jià)格為115萬元。
也正是由于CAR-T產(chǎn)品價(jià)格較高，對(duì)于部分患者而言負(fù)擔(dān)較重，這也使得CAR-T產(chǎn)品營收并不太理想。以藥明巨諾為例，去年公司收入1.74億元，同比增長19.3%，年內(nèi)虧損7.68億元，瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾目前唯一商業(yè)化產(chǎn)品，貢獻(xiàn)了藥明巨諾全部的收入。
至于復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液，截至目前并未披露具體業(yè)績數(shù)據(jù)，不過復(fù)星醫(yī)藥披露，阿基侖賽注射液已累計(jì)惠及超過600位淋巴瘤患者，被納入超過100款省市惠民保和超過75項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn)，備案的治療中心覆蓋全國超25個(gè)省市、數(shù)量超過160家。而在談及公司CAR-T藥物過去一年商業(yè)推廣情況時(shí)，復(fù)星醫(yī)藥董事長吳以芳在業(yè)績發(fā)布會(huì)上對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道等媒體指出，CAR-T產(chǎn)品由于是高成本投入，短期將終端價(jià)格降下來并不現(xiàn)實(shí)。“目前，所有做CAR-T的企業(yè)一個(gè)盈利的都沒有，這也客觀說明創(chuàng)新的成本確實(shí)是高昂的，短期價(jià)格是下不來的。價(jià)格下不來，可及性就是一個(gè)非常大的問題，老百姓的支付能力將是最主要的影響點(diǎn)?！?span style="display:none">SyF即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
CAR-T高昂的產(chǎn)品價(jià)格及治療費(fèi)用限制了其應(yīng)用范圍，即使有城市惠民保和商保的覆蓋，對(duì)于難以負(fù)擔(dān)的患者來說，使用CAR-T療法依然需要面對(duì)較大的資金缺口。從患者基數(shù)來看，惡性血液病為CAR-T產(chǎn)品的主要適應(yīng)癥，而惡性血液病的發(fā)病人群數(shù)量十分有限，遠(yuǎn)低于實(shí)體瘤的發(fā)病人數(shù)，如目標(biāo)市場(chǎng)僅限于中國，那么目標(biāo)群體的數(shù)量將進(jìn)一步縮小。
“未來CAR-T企業(yè)如能在海外成功商業(yè)化，其產(chǎn)品定價(jià)將能夠?qū)?biāo)海外產(chǎn)品價(jià)格，并且適應(yīng)癥人群也將由原來的中國患者拓展至全球的患者，相較于國內(nèi)上市的產(chǎn)品，將擁有更加廣闊的市場(chǎng)空間?！鄙鲜鋈谭治鰩熣f。
不過，在價(jià)格層面，美國、印度都在推動(dòng)一系列的項(xiàng)目，希望將CRA-T的“天價(jià)”打到“地板價(jià)”。例如，3月26日，美國一家非營利組織Caring Cross宣布與巴西衛(wèi)生部所資助的基金會(huì)Funda??o Oswaldo Cruz (Fiocruz)達(dá)成合作，共同開發(fā)用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相關(guān)的CAR-T細(xì)胞療法。而雙方合作的第一個(gè)項(xiàng)目就預(yù)計(jì)打造3.5萬美元（約25萬人民幣）/針的CAR-T療法，用于治療白血病和淋巴瘤。
3月21日，《自然》期刊發(fā)布，印度生物技術(shù)公司ImmunoACT研發(fā)出一種經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的CAR-T細(xì)胞療法——NexCAR19，用于治療血液癌癥。該療法單次治療費(fèi)用在3萬～4萬美元（約20萬～30萬人民幣）。
對(duì)于上述價(jià)格的出現(xiàn)，也有臨床醫(yī)生對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，CAR-T產(chǎn)品定價(jià)主要根據(jù)價(jià)值、療效、成本、運(yùn)營以及患者的可及性等各項(xiàng)因素制定，還會(huì)顧及前期高昂的研發(fā)投入。CAR-T的個(gè)體化定制特點(diǎn)決定了較高的生產(chǎn)成本和生產(chǎn)管理成本。另外，“一針見效”這一特點(diǎn)也是目前所有已經(jīng)獲批CAR-T定價(jià)較高的原因之一。
從美國市場(chǎng)來看，當(dāng)前CAR-T療法報(bào)銷政策下，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品納入DRG打包支付，創(chuàng)建新的MS-DRG，利用DRG付費(fèi)“結(jié)余留用，超額自負(fù)”的作用機(jī)制，有效控制CAR-T產(chǎn)品治療費(fèi)用，減輕患者負(fù)擔(dān)，同時(shí)降低Medicare支付壓力。在國內(nèi)，目前CAR-T藥物納入醫(yī)保仍存在困難，“但如果真會(huì)出現(xiàn)20-30萬元的CAR-T產(chǎn)品，那么，將百萬CAR-T產(chǎn)品降價(jià)，也是仍然具有想象空間的。在商業(yè)化層面，CAR-T產(chǎn)品需要構(gòu)建一個(gè)覆蓋醫(yī)保、商保和創(chuàng)新支付的多元化支付體系。”
除此之外，在市場(chǎng)拓展層面，也需要將CAR-T的適應(yīng)癥人群從晚期走到早期，從成人走向兒童，這也是當(dāng)前整個(gè)CAR-T布局企業(yè)瞄準(zhǔn)的一大方向。
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