廣告21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者季媛媛 見習(xí)記者李佳英 上海、廣州報道
北京時間2024年10月7日17:30，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，授予維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰“發(fā)現(xiàn)microRNA（miRNA，即微小RNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”的重要貢獻。
近年來，基因相關(guān)領(lǐng)域成果豐碩。2023年，科學(xué)家考里科·卡塔林和醫(yī)學(xué)家德魯·韋斯曼因發(fā)現(xiàn)核苷基修飾并開發(fā)出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗，而被授予當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
RNA技術(shù)的連續(xù)獲獎也使其應(yīng)用前景備受矚目。在核酸藥物領(lǐng)域，mRNA、siRNA、反義寡核苷酸（ASO）等均已成藥，并展現(xiàn)出巨大的市場前景。QYResearch調(diào)研團隊報告顯示，預(yù)計2030年全球RNA生物制藥市場規(guī)模將達(dá)到1055億美元。
在miRNA的應(yīng)用方面，雖然已有研究揭示了其在多種疾病中的潛在作用，但距離商業(yè)化臨床應(yīng)用仍有一定距離。多位業(yè)內(nèi)人士表示，目前看來，miRNA在診斷領(lǐng)域的應(yīng)用前景或大于治療。
核酸藥物能否趁勢起飛？Cytiva中國基因藥物事業(yè)部總經(jīng)理袁銘表示，核酸藥物商業(yè)化之路仍面臨重重阻礙?！澳壳耙焉鲜械男『怂岫嘁訥alNac或者LNP的方式進行遞送，這些遞送方式更多的是肝靶向的，而如何做到肝外靶向的遞送一直是行業(yè)內(nèi)研究和探討的話題，另外如何保證小核酸藥物在遞送過程中不被降解，順利地通過細(xì)胞膜進入細(xì)胞中發(fā)揮作用都是目前存在的挑戰(zhàn)。想要獲得長期穩(wěn)定的發(fā)展，企業(yè)都需要著眼在未滿足的臨床需求上，從源頭進行創(chuàng)新，開發(fā)新的適應(yīng)癥靶點，研發(fā)具有市場差異化的管線?！?span style="display:none">BEj即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎于1901年首次頒發(fā)，該獎頒發(fā)給“在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做出最重要發(fā)現(xiàn)的人”。截至2024年已頒發(fā)115次（9次沒有獲獎），主要頒發(fā)給生理學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、代謝學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域。
本屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的有力角逐者既有遺傳與免疫領(lǐng)域的Car-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫）療法，也有近年因具降糖減重作用而在風(fēng)口浪尖上的GLP-1受體激動劑藥物。此外，使用計算機程序預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、發(fā)現(xiàn)cGAS酶（環(huán)狀鳥苷酸-腺苷酸合酶）、發(fā)現(xiàn)基因組印記等成果的所有者也被視作熱門獲獎選手。
其實，這兩年與基因相關(guān)領(lǐng)域的成果頗豐。在2023年，科學(xué)家考里科·卡塔林和醫(yī)學(xué)家德魯·韋斯曼因“發(fā)現(xiàn)核苷基修飾，從而開發(fā)出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”而獲獎。
在RNA家族中，除了編碼蛋白質(zhì)的RNA，還有非編碼RNA（ncRNA）。ncRNA又可被分為長鏈非編碼RNA（IncRNA，超過200bp）和小RNA（small RNA，50bp以下），后者包括miRNA（微小RNA）和siRNA（小干擾RNA）。
早在1993年，本屆獲獎?wù)咧痪S克托·安博斯在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個miRNA lin-4，并將自己的成果發(fā)表在 Cell 雜志。另一獲獎?wù)呒永铩敻タ蠋缀跖c同一時期探索出了 lin-4 的3’UTR調(diào)控機制。由此看來，從第一個miRNA被發(fā)現(xiàn)至今，已超30年。
據(jù)了解，miRNA在基因調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本屆獲獎?wù)甙l(fā)現(xiàn)了miRNA在細(xì)胞中控制基因活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機制，也揭示了一個全新的基因調(diào)節(jié)原則。
此后，隨著研究的深入，更多科學(xué)家發(fā)現(xiàn)miRNA不僅限于調(diào)控發(fā)育，還在胚胎與個體發(fā)育、細(xì)胞命運及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。
例如，在肺癌中低表達(dá)的miR-34具有腫瘤抑制的特點，利用“miRNA替代治療”方案（MicroRNA Replacement Therapy），即通過化學(xué)合成miR-34a mimics在脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑的作用下遞送到小鼠體內(nèi)，可以發(fā)揮抑制非小細(xì)胞肺癌的作用。
另有復(fù)旦大學(xué)于文強教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，定位于細(xì)胞核中的miR-339可以靶向增強子激活靶基因GPER1抑制乳腺癌細(xì)胞增殖生長，為腫瘤的治療提供潛在的治療策略和線索。
從事線蟲研究十?dāng)?shù)年并與本屆兩位獲獎科學(xué)家相識的中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授光壽紅介紹稱，miRNA的作用機制多樣。例如，miRNA可以通過序列互補的方式與信使RNA（mRNA）結(jié)合，進而影響mRNA的翻譯過程或?qū)е缕浣到狻?span style="display:none">BEj即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
基礎(chǔ)研究是機理發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用則是后續(xù)落地。
其實，miRNA已吸引了眾多Biotech的矚目。目前，已有十幾款miRNA藥物進入臨床階段，其適應(yīng)癥廣泛覆蓋實體瘤、亨廷頓病、NASH、心衰及丙肝等。Abivax、Regulus Therapeutics、EnGeneIC、Cardior Pharmaceuticals、Transcode Therapeutics等多家企業(yè)均有所布局。
在國內(nèi)，命碼生物聚焦開發(fā)miRNA診斷或治療藥物，并于2021年與金斯瑞合作開發(fā)KRAS為靶標(biāo)基因的RNAi治療藥物和以miR-214為靶標(biāo)基因的適應(yīng)于多種抗腫瘤細(xì)胞逃逸的RNAi治療藥物。
而從業(yè)界實踐來看，已上市的小核酸藥物類型主要是靶向核酸的反義寡核苷酸（ASO）和siRNA，miRNA療法尚顯小眾。
一方面，在科學(xué)研究層面，miRNA仍與發(fā)育等的具體關(guān)聯(lián)有待探索。另一方面，企業(yè)或更青睞成熟技術(shù)路線。
光壽紅表示，miRNA作為藥物的潛在應(yīng)用雖然存在一定機遇，但面臨的挑戰(zhàn)同樣巨大，miRNA仍需要進一步闡明其與疾病之間的具體關(guān)聯(lián)，以及探索將其應(yīng)用于藥物研發(fā)等領(lǐng)域的路徑。制藥企業(yè)可能更傾向于采用更為成熟的技術(shù)路線進行研發(fā)。
在業(yè)內(nèi)人士看來，雖然已有研究揭示了miRNA在多種疾病中的潛在作用，包括癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等。但此類基礎(chǔ)研究成果距離商業(yè)化臨床應(yīng)用仍有一定距離，整體看來，miRNA診斷前景大于疾病治療。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授廖學(xué)斌也表示，miRNA作為治療手段目前并不具備明顯的競爭優(yōu)勢。從這一角度來看，miRNA更適合用于診斷應(yīng)用，而非直接作為治療手段。
另據(jù)了解，包括血液、唾液和尿液在內(nèi)的多種體液中均可發(fā)現(xiàn)miRNA，并且在體液中miRNA 是可定量的且非常穩(wěn)定。出于這些原因，miRNA 作為非侵入性生物標(biāo)志物正成為包括癌癥在內(nèi)幾乎所有人類疾病的理想候選生物標(biāo)志物。
基于miRNA的癌癥篩查正成為一個不斷發(fā)展的市場，以胃癌篩查為例，胃鏡檢查是胃癌篩查及診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，而miRNA液體活檢技術(shù)可以作為補充檢測手段。
在胃癌診斷領(lǐng)域，專注于miRNA技術(shù)的覓瑞集團在2024年5月遞交港股IPO申請，其全球首款且唯一獲批的血液胃癌分子診斷試劑產(chǎn)品已在新加坡、歐盟、美國等地獲相關(guān)認(rèn)證。據(jù)其招股書披露，旗下亦有針對肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌等多個癌癥，以及肺動脈高壓與心衰心血管疾病的管線產(chǎn)品，均為基于血液的miRNA檢測試劑盒。
深耕miRNA領(lǐng)域的企業(yè)亦被資本市場看好，覓瑞集團于2023年7月完成5000萬美元D輪融資，投后估值6億美元。
另根據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者查詢相關(guān)數(shù)據(jù)，已有數(shù)家企業(yè)miRNA診斷試劑盒相關(guān)產(chǎn)品獲批。例如，駿實生物已有獲批產(chǎn)品，7種微小核糖核酸（microRNA）檢測試劑盒（PCR熒光探針法），主要用于對肝細(xì)胞肝癌患者進行動態(tài)監(jiān)測以輔助判斷疾病進程或治療效果。此外，晉百慧生物與命碼生物的獲批的檢測試劑盒產(chǎn)品則分別針對腸癌與胰腺癌檢測。
連續(xù)兩年獲諾貝爾獎，RNA技術(shù)的應(yīng)用前景收獲大眾矚目。
QYResearch調(diào)研團隊報告“全球RNA生物制藥市場報告2024—2030”預(yù)計，2030年全球RNA生物制藥市場規(guī)模將達(dá)到1055億美元，未來幾年年復(fù)合增長率CAGR為16.6%。
目前，mRNA、siRNA、反義寡核苷酸（ASO）等已成藥。其中，多款mRNA疫苗近兩年在傳染病和腫瘤治療領(lǐng)域備受關(guān)注，包括艾美疫苗、沃森生物在內(nèi)的國內(nèi)外企業(yè)已搭建mRNA疫苗技術(shù)平臺。此外，默沙東和Moderna、羅氏和BioNTech正在聯(lián)合開發(fā)針對癌癥的疫苗。
再聚焦至小核酸藥物領(lǐng)域， 因其“治本”潛力，更被業(yè)界看好。信銀資本在報告中指出，2023年全球小核酸藥物整體銷售規(guī)模約42億美元，2016-2023年的CAGR達(dá)137.1%，未來隨著針對大適應(yīng)癥的臨床管線推進，預(yù)計市場規(guī)模將快速增加。
從原理上看，小核酸藥物在理論層面具備調(diào)節(jié)任意基因表達(dá)的能力，預(yù)示著其可直接作用于上游，精準(zhǔn)調(diào)控致病蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，從源頭上拔除“致病”根源。它規(guī)避了因蛋白質(zhì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)而引發(fā)的一系列挑戰(zhàn)，同時也突破了蛋白質(zhì)成藥性方面的固有局限。
國金證券指出，隨著新型的化學(xué)修飾、遞送系統(tǒng)的推出，核酸藥物的開發(fā)成功率有望提升。核酸藥物不再僅局限于罕見病領(lǐng)域，已成功進軍慢病市場，腫瘤市場亦有突破可能，市場空間大大提升。其中，血脂異常和乙肝“功能性治愈”是兩大具備潛力的細(xì)分領(lǐng)域。
在此背景下，一眾制藥企業(yè)亦積極涉足該領(lǐng)域。例如，諾華研發(fā)的靶向PCSK9 siRNA降膽固醇療法于2023年中國上市，由阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的ASO療法Eplontersen獲FDA批準(zhǔn)上市。
袁銘分析稱，小核酸藥物相較于傳統(tǒng)小分子及單抗藥物具備獨特優(yōu)勢，包括靶點廣泛、特異性強、藥效持久、研發(fā)成功率高等，再兼之資本助力，市場規(guī)模得以不斷擴大。歷經(jīng)數(shù)十年曲折發(fā)展，小核酸藥物至2016年始現(xiàn)顯著增長態(tài)勢。再至近兩年，其獲批上市速度明顯提速，2023年即有四款新藥面世。
在全球范圍內(nèi)，雖然該市場仍處于發(fā)展初期，但中國已涌現(xiàn)眾多積極布局的企業(yè)。袁銘表示，國內(nèi)的小核酸藥物發(fā)展從2023年開始進入快車道，目前國內(nèi)已有26款藥物進入臨床階段，預(yù)計未來三到五年將有更多商業(yè)化藥物面世。同時，中國小核酸市場已構(gòu)建起完整的行業(yè)生態(tài)鏈，設(shè)備產(chǎn)能亦達(dá)全球領(lǐng)先水平；部分國內(nèi)企業(yè)正致力于研發(fā)新型遞送技術(shù)，以突破肝靶向以外的遞送瓶頸，為更多難治性疾病提供創(chuàng)新治療方案。
從企業(yè)視角來看，跨國醫(yī)藥巨頭（MNC）、中國本土傳統(tǒng)制藥企業(yè)以及生物技術(shù)公司（Biotech）在小核酸藥物研發(fā)方面各有所長。思合基因創(chuàng)始人兼CEO王海盛表示，MNC等大型制藥企業(yè)的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在臨床研究與商業(yè)化推廣方面，而Biotech公司則憑借其創(chuàng)新能力在激烈的市場競爭中立足。
然而，國內(nèi)小核酸藥物商業(yè)化之路仍面臨重重阻礙，RNA分子的不穩(wěn)定性和遞送系統(tǒng)的開發(fā)難度使得RNA藥物的生產(chǎn)和儲存頗具挑戰(zhàn)。袁銘進一步表示，多數(shù)藥物仍處于臨床早期階段、國內(nèi)尚無自主研發(fā)新藥上市，而企業(yè)搭建符合GMP要求的廠房設(shè)計亦存在挑戰(zhàn)。
囿于小核酸藥物面臨多重技術(shù)挑戰(zhàn)，在研發(fā)與商業(yè)化全鏈條的布局方面，與合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CXO）企業(yè)合作似乎已成為眾多制藥企業(yè)的優(yōu)選。
王海盛直言，在整個化學(xué)、制造與控制（CMC）流程中，小核酸藥物有其獨特性，特別是在合成工藝與質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。盡管小核酸在監(jiān)管上被歸類為化學(xué)藥品進行管理，但其合成過程具有特殊的要求，與小分子化學(xué)藥物存在較大差異。他建議，與CXO企業(yè)的合作中，研發(fā)型企業(yè)應(yīng)充分利用各自的專業(yè)優(yōu)勢，即Biotech企業(yè)應(yīng)專注于創(chuàng)新與藥物發(fā)現(xiàn)，而CXO企業(yè)則應(yīng)高效完成高合規(guī)性的開發(fā)工作，以實現(xiàn)雙方優(yōu)勢互補。
本文鏈接：http://www.3ypm.com.cn/news-7-16537-0.html2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，miRNA帶動核酸藥物與診斷應(yīng)用起飛？
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