21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者 李佳英 廣州報道
2月4日，美國生物科技公司United Therapeutics宣布，其異種腎臟UKidney移植臨床研究獲美國FDA批準(zhǔn)，標(biāo)志著異種器官移植領(lǐng)域首次進(jìn)入人體臨床試驗階段。
雖然已有突破性進(jìn)展，但異種器官移植從臨床試驗邁向臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。其中，觀念更新、免疫排斥及倫理爭議是主要障礙。在中國，此類移植手術(shù)也尚未獲正式批準(zhǔn)。
多位業(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者透露，全球器官需求大，但人體捐贈數(shù)量有限，供需矛盾突出。基因編輯技術(shù)有助于解決排異性問題，而且國外研究進(jìn)展或?qū)⑼苿訃鴥?nèi)加快倫理審查和審批流程。在完成漫長的臨床試驗和數(shù)據(jù)積累后，國內(nèi)才有望迎來技術(shù)的快速發(fā)展期。
全球首個
此項研究初期將招募6名終末期腎?。‥SRD）患者作為受試者，隨后將逐步擴(kuò)大至最多50名參與者。該臨床研究獲批，標(biāo)志著異種器官移植領(lǐng)域首次邁入人體臨床試驗階段，United Therapeutics公司預(yù)估，該試驗中的首例異種移植手術(shù)將于2025年中實施。
作為首次人體試驗，該臨床研究的核心目的在于評估UKidney在兩類特定參與者中的安全性和有效性。這兩類參與者包括：因醫(yī)學(xué)原因被判定不適合接受常規(guī)同種異體腎臟移植的ESRD患者；以及已列入腎臟移植等待名單，但預(yù)計在未來五年內(nèi)更可能面臨死亡風(fēng)險或無法獲得已故捐贈者腎臟移植的ESRD患者。
研究的有效性終點涵蓋了多個關(guān)鍵指標(biāo)，包括參與者的生存率、UKidney的存活率、移植后24周時測得的腎小球濾過率變化以及參與者生活質(zhì)量的變化。同時，UKidney的總生存期以及接受UKidney移植的參與者的總生存期也被列為有效性評估的重要內(nèi)容。
在安全性方面，研究將重點監(jiān)測不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率、全因死亡率以及蛋白尿、人畜共患感染和機(jī)會性感染的發(fā)生率。
一位器官移植領(lǐng)域的臨床醫(yī)生向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者透露，盡管國內(nèi)在該領(lǐng)域的數(shù)據(jù)積累尚顯不足，但隨著國外FDA批準(zhǔn)的相關(guān)研究進(jìn)展，跨物種器官移植技術(shù)有望在未來幾年內(nèi)取得突破性進(jìn)展。
其實，近兩年來全球異種腎臟移植技術(shù)不斷有新消息傳出。2024 年 3 月 16 日，美國麻省總醫(yī)院移植中心完成了開創(chuàng)性手術(shù)，患者Rick Slayman成為全球首例接受豬腎活體移植的患者。
同年4月24日，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植研究所團(tuán)隊緊隨其后，完成了全球第二例豬腎移植手術(shù)，并成功實施了世界首例機(jī)械心臟泵和基因編輯豬腎移植聯(lián)合手術(shù)。11月25日，該團(tuán)隊再次取得突破，完成了全球第三例豬腎移植手術(shù)。
器官短缺是全球長期存在的問題。研究顯示，僅美國就有近90000人等待腎移植。盡管器官捐獻(xiàn)率有所提高，但仍然無法滿足需求。
在供體選擇方面，與人類相近的靈長類動物狒狒作為供體存在諸多限制，如數(shù)量稀少、繁殖困難、價格高昂、臟器體積偏小以及存在逆轉(zhuǎn)錄病毒感染風(fēng)險等。相比之下，豬腎移植技術(shù)為解決器官短缺問題提供了新的可能途徑。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，豬腎具有易獲取、易繁殖等優(yōu)勢。
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）曾發(fā)表了兩例基因編輯豬腎移植到腦死亡人類受體病例。
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科教授、上海市器官移植重點實驗室主任朱同玉在解讀時指出，這兩例移植在54小時的觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和排斥反應(yīng)。移植腎保持粉色，灌注良好，并發(fā)揮了排尿功能。同時，移植受體的估計腎小球濾過率上升，肌酐水平下降，每小時尿量達(dá)到原腎的兩倍以上。這些積極的結(jié)果為異種移植臨床應(yīng)用的前景帶來了曙光。
重重關(guān)卡
一個現(xiàn)實困境是，異種器官移植要從臨床試驗走向臨床應(yīng)用需要突破的卡點并不少。
有業(yè)內(nèi)人士告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者，異種器官移植面臨著觀念挑戰(zhàn)。觀念的更新是一個漸進(jìn)的過程，雖然很多人難以接受這樣的技術(shù)，但只要認(rèn)識到其可能帶來的生命延續(xù)和健康提升的價值，或許就能逐漸被大眾接受。
此外，免疫排斥是主要問題之一，長期免疫抑制治療則有感染等風(fēng)險。
一位從事基因編輯供體豬用于人體器官移植相關(guān)工作的人士告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者，盡管國外已啟動相關(guān)研究，但在中國，此類移植手術(shù)尚未獲得正式批準(zhǔn)，主要受制于倫理爭議和排異反應(yīng)等難題。國內(nèi)批準(zhǔn)需歷經(jīng)漫長的臨床試驗和數(shù)據(jù)積累階段。盡管在皮膚移植領(lǐng)域已有突破，但其他器官移植仍需深入研究和更多臨床試驗的驗證。
“這一過程既漫長又需要大量數(shù)據(jù)支撐，涵蓋移植前的準(zhǔn)備和基因編輯效果的嚴(yán)格驗證?！痹撊耸窟M(jìn)一步指出，目前業(yè)內(nèi)企業(yè)正積極推進(jìn)動物間移植研究，如從豬到猴的移植探索，以期最終實現(xiàn)從豬到人的移植目標(biāo)。
值得注意的是，跨物種移植可能帶來的病原體傳播問題，業(yè)界、學(xué)界也在減少排異反應(yīng)方面做努力。
2024年3月，基因編輯豬腎被移植到馬薩諸塞州總醫(yī)院的腎衰竭患者斯萊曼身上，標(biāo)志著首例基因編輯異種移植進(jìn)入活體患者。其中，斯萊曼接受移植的豬腎，被去除了有害的豬基因和病毒，以及被添加了某些人類基因以提高兼容性。
在異種器官移植方面，基因編輯技術(shù)的運用并不罕見。據(jù)介紹，此次傳出進(jìn)展的異種腎臟UKidney移植的臨床研究所有移植用的腎臟，均來源于經(jīng)過10種基因編輯的供體豬。
在國內(nèi)，由中國科學(xué)院竇科峰院士領(lǐng)銜的團(tuán)隊，于2025年1月7日將基因編輯豬肝臟原位植入腦死亡患者體內(nèi)，實現(xiàn)國際首次基因編輯豬肝臟完全替代人體肝臟。
該基因編輯器官供體豬由成都中科奧格生物科技有限公司（以下簡稱“中科奧格”）提供。據(jù)中科奧格創(chuàng)始人潘登科介紹，為去除病原微生物感染風(fēng)險，敲除了豬對人的三種主要異種抗原（α-gal、Sda、Neu5Gc），并轉(zhuǎn)入補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55、CD46和凝血調(diào)節(jié)蛋白TBM。
《Nature》雜志發(fā)表的一篇文章也強(qiáng)調(diào)，基因編輯器官供體豬會被添加人類基因，這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)有助于防止器官排斥。同時，部分基因被編輯以滅活豬基因組中潛在的病毒，防止其在人體內(nèi)激活。
前述臨床醫(yī)生也表示，盡管美國已有手術(shù)成功案例，但患者存活時間相對較短，死因可能與基礎(chǔ)疾病相關(guān)，而非移植器官本身。因此，需要積累更多臨床數(shù)據(jù)和病例，以進(jìn)一步完善移植技術(shù)。
“國外臨床研究的進(jìn)展可以促使國內(nèi)加快倫理審查和部門審批流程的建設(shè)，確保國內(nèi)擁有統(tǒng)一的監(jiān)管體系來篩選適合參與臨床試驗的患者。同時，國外的研究成果也能激勵國內(nèi)科研人員深化基礎(chǔ)研究和技術(shù)積累，推動整體技術(shù)的快速發(fā)展。”該臨床醫(yī)生指出。
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