90年前，就有科學(xué)家觀察到聲致發(fā)光現(xiàn)象。即便如此，由于這一現(xiàn)象是在極端條件（10000攝氏度和81兆帕）下產(chǎn)生，發(fā)光效率和強度極低，未被認(rèn)為是一種有效的成像技術(shù)，業(yè)界視其為“沒潛力”的研究方向。
近年來，中國科學(xué)院院士譚蔚泓科研團隊在這個“沒潛力”的領(lǐng)域努力“發(fā)光”，成功開發(fā)出一種創(chuàng)新的超聲發(fā)光成像技術(shù)，利用超聲波激發(fā)熒光分子在活體內(nèi)產(chǎn)生發(fā)光信號，實現(xiàn)了高強度的光學(xué)信號輸出的成像新方法。相較于傳統(tǒng)水的聲致發(fā)光信號，團隊開發(fā)的新技術(shù)在發(fā)光強度上提高2000余倍。
近日，該成果發(fā)表在Nature Photonics上，湖南大學(xué)教授宋國勝、張曉兵和譚蔚泓為通訊作者，湖南大學(xué)博士研究生王友娟（現(xiàn)已畢業(yè)）為第一作者。
4月5日，Nature photonics再次圍繞這一成果發(fā)表了新聞評述。新加坡南洋理工大學(xué)教授Pu KanYi等認(rèn)為，論文作者開發(fā)了一種新的方法，通過壓電效應(yīng)從有機納米粒子產(chǎn)生超聲誘導(dǎo)的發(fā)光。采用兩步法顆粒內(nèi)能量轉(zhuǎn)換過程，實現(xiàn)了最小的背景噪音、改善的信噪比和比傳統(tǒng)熒光成像更深的成像深度。這些納米粒子可用于腫瘤檢測、免疫環(huán)境分析和小鼠模型中的淋巴結(jié)成像。
在“沒潛力”的領(lǐng)域“發(fā)光”
所謂聲致發(fā)光，就是當(dāng)機械波作用于液體時，液體中會產(chǎn)生氣泡，氣泡隨即坍塌到一個非常小的體積，內(nèi)部的溫度可以超過10萬攝氏度，過程中會發(fā)出瞬間、微弱的閃光。
1998年至2002年間，熒光素等化學(xué)發(fā)光底物被用來增強發(fā)光強度，類似底物能與活性氧物種發(fā)生反應(yīng)。但這些系統(tǒng)中的發(fā)光強度仍相對較低，聲致發(fā)光成像的質(zhì)量非常差，成像信號難以與小鼠的背景區(qū)分開。這種聲致發(fā)光僅在文獻中作為概念證明出現(xiàn)，低發(fā)光強度、復(fù)雜成像操作和耗時過程阻礙了其實踐應(yīng)用。
王友娟在測試超聲激活發(fā)光納米粒子發(fā)光性能。受訪者 供圖
“聲致發(fā)光是在高強度超聲作用下，液體空化而產(chǎn)生的微弱發(fā)光現(xiàn)象，也就是用超聲去激發(fā)水發(fā)光的過程。由于其發(fā)光條件弱且發(fā)光條件苛刻，1934年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象后，后續(xù)相關(guān)研究很少，這個物理現(xiàn)象沒有產(chǎn)生大的使用價值。”宋國勝表示。
為什么去鉆研一個90年里都鮮有人關(guān)注的科學(xué)現(xiàn)象？
目前，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用了很多光學(xué)成像技術(shù)，很多是用光去激發(fā)一個物質(zhì)或光分子讓其發(fā)光，但激光照射組織時，穿透深度會受到限制。超聲成像技術(shù)因其無創(chuàng)、成本低廉、操作簡便和實時成像的特性，在醫(yī)學(xué)臨床診斷中廣泛使用，但傳統(tǒng)的超聲成像技術(shù)在分辨率和對比度上有限。
也就是說，現(xiàn)有的超聲成像技術(shù)只能看到人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)框架，卻沒法進一步看得更仔細(xì)，尤其在分子水平上檢測疾病標(biāo)志物方面存在挑戰(zhàn)。
基于此，上述團隊做了大量構(gòu)想和實驗?！坝幸惶煳覀兺蝗幌氲侥懿荒茉囍尦暿刮镔|(zhì)發(fā)光。”宋國勝介紹，具體試驗過程中，團隊遇到了很多困難，比如超聲設(shè)備不專業(yè)。但在做了大量試驗后，團隊終于發(fā)現(xiàn)超聲確實能讓分子發(fā)光。
“觀察到這一現(xiàn)象后，我們并不知道其原理，當(dāng)時覺得這是個很新的東西，算是一個突破?！眻F隊查詢大量文獻資料后，發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究很少，但他們還是想試試，至少弄清楚它的原理。
給超聲加裝一個能量轉(zhuǎn)換器
分子成像是一種非侵入性的工具，用于可視化的定量分子和細(xì)胞生物過程，包括疾病的檢測、診斷、預(yù)測和監(jiān)測。而超聲成像是利用高頻超聲波來可視化人體內(nèi)部，沒有電離輻射損傷，具有作為激發(fā)分子發(fā)光的能量源的潛力。
超聲發(fā)光究竟如何實現(xiàn)？團隊針對光學(xué)成像領(lǐng)域存在的上述問題，開發(fā)了一種新型的超聲激發(fā)分子發(fā)光技術(shù)，該成像技術(shù)通過兩步內(nèi)部能量轉(zhuǎn)換實現(xiàn)。第一步，分子通過壓電效應(yīng)產(chǎn)生活性物質(zhì)，這是機械能轉(zhuǎn)變成化學(xué)能的過程。第二步，生成的活性物質(zhì)通過化學(xué)反應(yīng)觸發(fā)分子發(fā)光，這是化學(xué)能轉(zhuǎn)變成光能的過程。
超聲激活發(fā)光納米粒子。受訪者 供圖
一個物質(zhì)、分子或者顆粒在體內(nèi)發(fā)光，需要一個能量，比如光照給它一個能量，分子等接收能量后就會發(fā)光。
“通俗理解，超聲發(fā)光就相當(dāng)于給超聲加裝一個能量轉(zhuǎn)換器?！彼螄鴦俦硎?，整個超聲發(fā)光過程分為兩步，第一步是聲音在空氣傳播中產(chǎn)生聲波，我們能聽到聲音或者發(fā)出的聲音讓人聽到，都靠的是聲波。激光照射組織時穿透深度會受限，但聲音不同，它穿透人體后，會產(chǎn)生一個振動，從而帶動某個位置的分子或納米顆粒振動。而分子有能量轉(zhuǎn)換功能，可將振動能量轉(zhuǎn)換為化學(xué)能量進而發(fā)光。
據(jù)介紹，相較于傳統(tǒng)的水自身聲致發(fā)光信號，該研究開發(fā)的超聲激發(fā)發(fā)光分子在發(fā)光強度上提高了2000余倍；與熒光成像相比，超聲激發(fā)發(fā)光成像由于超聲信號和光學(xué)信號發(fā)射之間不存在信號串?dāng)_，信噪比提高了10倍，同時具備1.46毫米的空間分辨率和高達(dá)2.2厘米的組織穿透深度。
有望在多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)應(yīng)用
據(jù)介紹，該研究同時開發(fā)了兩種成像模式來采集超聲激發(fā)分子發(fā)光的信號，包括在超聲激發(fā)停止后采集光子信號的延遲成像模式，和在超聲激發(fā)期間采集光子信號的實時成像模式。團隊還展示了該技術(shù)對皮下和原位腦腫瘤、原位胰腺癌、腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤和淋巴結(jié)進行體內(nèi)成像的可行性。
“團隊開發(fā)的超聲發(fā)光成像強度明顯高于聲致發(fā)光，且與實時光學(xué)激發(fā)不同，它幾乎沒有背景噪聲?！彼螄鴦俦硎?，未來這一成果可在成像儀器、醫(yī)學(xué)設(shè)備等多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)應(yīng)用。
目前，該研究團隊已開發(fā)基于超聲發(fā)光成像技術(shù)的新儀器雛形?！澳壳暗腂超能夠看到人體結(jié)構(gòu)，通過該技術(shù)模塊的搭載有可能看到人體更加精細(xì)的一些分子結(jié)構(gòu)信息、病變、癌癥標(biāo)志物等?！彼螄鴦僬f。
“未來可能有更多的超聲醫(yī)療設(shè)備應(yīng)用超聲發(fā)光成像技術(shù)，但光有設(shè)備不行，要研發(fā)和設(shè)備適配的相關(guān)藥物，開發(fā)各種發(fā)光更強、效率更高的分子，幫助設(shè)備檢測到更多目標(biāo)物。”宋國勝透露，團隊還將和醫(yī)院加強合作，助力解決臨床難題，比如更好區(qū)分甲狀腺的是否良性、識別前列腺癌或膀胱癌等。
該論文的審稿人認(rèn)為，研究者開發(fā)了一種超聲觸發(fā)的光學(xué)成像技術(shù)，開發(fā)了超聲激勵期間的實時成像和超聲激勵后的延遲成像，展示了其在病灶映射和生物標(biāo)記物檢測方面的潛力，涉及新材料和潛在的新機制，為最近揭示的新發(fā)光現(xiàn)象“超聲誘導(dǎo)余輝（聲后發(fā)光）”提供了可能的解釋。這是一項很有趣的研究。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41566-024-01387-1
https://doi.org/10.1038/s41566-024-01406-1
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