廣告21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道 繼PD-1之后，ADC成為下一個(gè)國(guó)產(chǎn)藥物的“出?！睙衢T品種。
近日，在四川百利天恒藥業(yè)宣布與百時(shí)美施貴寶就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項(xiàng)目達(dá)成潛在總交易額84億美元的獨(dú)家許可與合作協(xié)議后，另一家biotech企業(yè)和鉑醫(yī)藥宣布全資子公司諾納生物與輝瑞就靶向人間皮素抗體偶聯(lián)藥物（ADC）HBM9033達(dá)成全球授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，諾納生物將獲得5300萬(wàn)美元預(yù)付款和近期付款，及最高達(dá)10.5億美元里程碑付款，此外，諾納生物還有資格從凈銷售額中獲得從高個(gè)位數(shù)到高十位數(shù)不等的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)，該項(xiàng)授權(quán)交易潛在總金額超11億美元。
根據(jù)公開信息，HBM9033是一款特異性靶向人間皮素（MSLN）ADC，該腫瘤相關(guān)抗原在多種實(shí)體瘤中上調(diào)。HBM9033中的全人源單克隆抗體由HarbourMice?平臺(tái)產(chǎn)生，具有良好的特性，可保持與膜結(jié)合型MSLN的強(qiáng)結(jié)合和內(nèi)化并減少與游離型MSLN的結(jié)合。HBM9033被認(rèn)為是一種潛在的全球同類最佳（Best-in-Class）療法。
華金證券分析指出，ADC作為新興大分子靶向藥物，具有相較于單藥抗體、化療等療法的臨床優(yōu)勢(shì)，尤其DS-8201在乳腺癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破后更是激發(fā)全球ADC研發(fā)熱情，且ADC聯(lián)合療法前景廣闊。目前全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市，在研管線高達(dá)900余項(xiàng)，全球ADC市場(chǎng)有望以30.0%的高復(fù)合增速由2022年79億美元增至2030年647億美元。國(guó)內(nèi)ADC處于剛起步階段，相信未來(lái)3-5年會(huì)有一批優(yōu)異的差異化產(chǎn)品上市，中國(guó)ADC市場(chǎng)有望由2022年8億元增至2030年662億元，CAGR高達(dá)72.8%。
談及目前國(guó)內(nèi)ADC市場(chǎng)環(huán)境，和鉑醫(yī)藥創(chuàng)始人王勁松在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，ADC是個(gè)復(fù)合的平臺(tái)性技術(shù)，是最近20-30年整個(gè)行業(yè)在多個(gè)方向進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新的一個(gè)組合，和單產(chǎn)品相關(guān)的一個(gè)生物學(xué)通路有根本的差別。ADC從技術(shù)層面角度，不僅牽涉到彈頭、抗體、抗體片段，更加牽涉到payload、Linker。ADC的成功是20-30年整個(gè)行業(yè)全方位的努力和嘗試，取得的關(guān)鍵性突破。
“突破之后，可以解決了單一平臺(tái)，如大分子或者小分子、靶向治療等等，無(wú)法克服的技術(shù)以及面對(duì)解決病人需求的一些方法和手段。在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中，有非常大的空間，能夠填補(bǔ)在前面幾十年單一技術(shù)平臺(tái)所帶來(lái)的一些缺陷。當(dāng)然，目前這一產(chǎn)業(yè)發(fā)展仍然受到很大的局限，想進(jìn)一步推進(jìn)和提升仍然有很高的技術(shù)門檻?！蓖鮿潘烧f(shuō)。
ADC由抗體、連接子及有效載荷三部分組成，其復(fù)雜且多樣化的設(shè)計(jì)是一把雙刃劍，一方面可以提供更好的治療機(jī)會(huì)，但同時(shí)也增加了治療失敗的混雜因素。因此ADC技術(shù)不斷迭代，旨在提供療效更好、治療窗口更寬、更安全的ADC藥物。
目前技術(shù)優(yōu)化除了沿用傳統(tǒng)的ADC內(nèi)吞作用機(jī)制外，非內(nèi)吞作用機(jī)制以及更廣泛的XDC藥物提供了更多研究方向，適應(yīng)癥也將從腫瘤拓展到心血管、糖尿病、自免等領(lǐng)域，未來(lái)有望提供更多樣化的治療選擇，進(jìn)入“萬(wàn)物偶聯(lián)”時(shí)代。
也是在此情況下，ADC實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新發(fā)展加速，行業(yè)進(jìn)入快速成長(zhǎng)期。全球首款A(yù)DC藥物Wylotarg (CD33 ADC) 于200年獲批上市，用于治療急性髓系白血病:后因嚴(yán)重安全問(wèn)題于2010年退市，直至2017年降低劑/量后重新獲批上市2011及2013年獲批的Adctris (C030 ADC) 及Kadcyla (HER2 ADC)兩款藥物在期腫患者中展示出是著療效及良好安全性，使得ADC藥物正式作為一舉新型的治療手段得到業(yè)界廣泛認(rèn)可，迅速成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。另外，目前全球共15款A(yù)DG原研藥物獲批上市。ADC藥物密集獲批集中于2019年后，2019年至FDA獲批藥物達(dá)8款，近年來(lái)國(guó)內(nèi)ADC創(chuàng)新進(jìn)程也迎來(lái)里程碑，首款國(guó)產(chǎn)ADC創(chuàng)新藥愛地希于2021年獲批上市。
尤其Enhertu、Padcev及Trodelwv取得出色臨床效果，吸引全球及國(guó)內(nèi)藥企紛紛布局ADC。華金證券進(jìn)一步分析指出，目前全球共有244款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨慶試驗(yàn)階段，其中15款批準(zhǔn)上市，2款正申請(qǐng)上市，16款處于臨床期，其余多數(shù)處于臨床早期階段。國(guó)內(nèi)共有122款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中7款已批準(zhǔn)上市，4款正申請(qǐng)上市，15款處于臨床三期階段。
不過(guò)，ADC藥物靶點(diǎn)也較為“內(nèi)卷”，尤其HER2及Trop2競(jìng)爭(zhēng)激烈。目前全球及國(guó)內(nèi)ADC藥物布局較擁擠的靶點(diǎn)為HER2及Trop2，二者均為經(jīng)臨床驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)。CLDW18.2因其具有腫瘤選擇性特征及其在部分最具侵襲性癌癥中有分布，成為開發(fā)靶向療法極具吸力的新興靶點(diǎn)，引起國(guó)內(nèi)外ADC藥物廣泛布局;此外，EGFR、Nectin-4、HER3等靶點(diǎn)也已吸引國(guó)內(nèi)外深度布局。
談及靶點(diǎn)的問(wèn)題，王勁松認(rèn)為，候選的ADC靶點(diǎn)需要體現(xiàn)有特定的差異化優(yōu)勢(shì)，可以關(guān)注三大方向：一是特異性，如果在正常組織上會(huì)有表達(dá)，會(huì)有帶來(lái)安全性的顧慮；二是生物學(xué)活性和ADC技術(shù)的組合匹配程度；三是技術(shù)可及性。
“企業(yè)需要在高難度的靶點(diǎn)抗體構(gòu)建方面有獨(dú)特的差異化優(yōu)勢(shì)，這也是整個(gè)ADC或抗體領(lǐng)域里新的高地，如果比較容易做簡(jiǎn)單的抗體有多種途徑或者有很多團(tuán)隊(duì)也可以做，但真正非常有挑戰(zhàn)的只有非常窄的技術(shù)路徑或者非常有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)才能把它做出來(lái)?！蓖鮿潘烧f(shuō)，總體來(lái)看，生物學(xué)的判斷、技術(shù)的匹配程度、技術(shù)可及性是后續(xù)企業(yè)成功的關(guān)鍵。
從目前的市場(chǎng)情況來(lái)看，中國(guó)已成為ADC開發(fā)的領(lǐng)跑者，在全球市場(chǎng)上占據(jù)突出地位。這也推動(dòng)了ADC不斷“出?！?。
從數(shù)據(jù)表現(xiàn)來(lái)看，2022年至2023年上半年，全球范圍內(nèi)進(jìn)行ADC賽道布局的企業(yè)中，中國(guó)企業(yè)一共有35個(gè)項(xiàng)目在推進(jìn)，美國(guó)企業(yè)有25個(gè)項(xiàng)目在推進(jìn)，單從數(shù)量表現(xiàn)來(lái)看，中國(guó)企業(yè)在項(xiàng)目“出海”以及轉(zhuǎn)化方面，已經(jīng)在全球浪潮中進(jìn)展較快。
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2021年僅有榮昌生物一款A(yù)DC出海，2022年以來(lái)，國(guó)內(nèi)ADC公司掀起了“出?！笨癯?。2022年4家藥企ADC實(shí)現(xiàn)出海，2023年短短5個(gè)月就迎來(lái)8家藥企ADC出海捷報(bào)。
但如何走穩(wěn)“出海”路徑也成為一大議題。對(duì)此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，“出海”是企業(yè)必走之路，需要分兩步走。一方面，由于Biotech不可能剛開始的時(shí)候就選擇獨(dú)立做全球多中心臨床試驗(yàn)，尤其在三期臨床試驗(yàn)可能要兩、三億美金，成本較高的情況下，剛開始肯定是要找一個(gè)合適的合作伙伴，尋找合作伙伴也是Biotech起步階段的必經(jīng)之路。這也要求合作伙伴需要具備較強(qiáng)的臨床能力，有較為豐富的資金儲(chǔ)備，且對(duì)美國(guó)市場(chǎng)的報(bào)批流程較為較熟悉，并且具有一定的商業(yè)化能力；另一方面，當(dāng)Biotech實(shí)力足夠強(qiáng)的時(shí)候，就可以選擇自己去獨(dú)立進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可以選擇獨(dú)立建立自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，這一步如果走通了，就實(shí)現(xiàn)了中國(guó)Biotech走向全球的目標(biāo)。
“中國(guó)ADC領(lǐng)域中，5年之內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)這樣一批類似百濟(jì)神州、傳奇生物這樣‘走出去’的公司。在此之前，ADC企業(yè)需要考慮自身是否擁有足夠好的平臺(tái)，再者，當(dāng)我們的實(shí)力足夠強(qiáng)的時(shí)候，可以自己做臨床試驗(yàn)或者跟別人共同開發(fā)做臨床試驗(yàn)，就能看到真正的‘出?！！鄙鲜龇治鰩熣f(shuō)。
“出?！币膊⒎且粍谟酪?。雖然在全球占據(jù)一席之地才真正說(shuō)明Biotech企業(yè)的實(shí)力，但中國(guó)市場(chǎng)仍是本土創(chuàng)新藥企的立身之本。此外，盡管由于很多藥品是在美國(guó)獲批后其他地區(qū)才敢上市，這導(dǎo)致藥企出海必去美國(guó)，但東南亞等發(fā)展中國(guó)家及一些欠發(fā)達(dá)地區(qū)的市場(chǎng)潛力也不容小覷，需提前進(jìn)行戰(zhàn)略布局。
此次，在輝瑞制藥宣布成功完成對(duì)Seagen公司收購(gòu)后，和鉑醫(yī)藥隨后就官宣了與輝瑞的合作。對(duì)于該藥物的后續(xù)市場(chǎng)布局，王勁松表示，輝瑞肯定是對(duì)于ADC產(chǎn)品線、臨床開發(fā)、商業(yè)化是有相當(dāng)多參與布局計(jì)劃，這將是輝瑞核心產(chǎn)品線的一分子之一，尤其是通過(guò)Seagen的收購(gòu)，輝瑞專門成立了腫瘤事業(yè)部，肯定要將Seagen的ADC作為腫瘤的專業(yè)資源，和輝瑞在全球的臨床開發(fā)，全球的商業(yè)化資源進(jìn)行對(duì)接。
“在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中，我們也是非常欣慰有這么一個(gè)延伸，增強(qiáng)了這個(gè)產(chǎn)品合作以后的價(jià)值增加的潛力和機(jī)制?！蓖鮿潘烧f(shuō)，此次HBM9033，即間皮素（MSLN）抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出海，不僅對(duì)公司現(xiàn)金流有正面影響，有利于加快資金回流，同時(shí)也增強(qiáng)了公司繼續(xù)深耕前沿創(chuàng)新的信心。
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