廣告21世紀經濟報道記者季媛媛 實習生田佳奕 上海報道 近年來，隨著醫(yī)?？刭M大勢所趨，單一的本土市場開始難以滿足日益增多的國產創(chuàng)新藥商業(yè)化需求，因此越來越多的國產藥企將目光投向海外市場?！俺龊！庇纱顺闪诵袠I(yè)的熱門話題。
2023可以說是中國藥企“出海”元年，多款新藥成功闖關歐美，對外授權合作規(guī)模再創(chuàng)新高。
在2023年9月百濟神州替雷利珠單抗獲得歐盟上市批準，成功打響國產PD-1“出?！钡谝粯尯螅募径染陀腥钪袊滤幭群螳@得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，為2023國產創(chuàng)新藥“出?！碑嬌项H為圓滿的句號。
2023年10月29日，君實生物的抗腫瘤免疫療法PD-1抑制劑特瑞普利單抗在美成功獲批；11月8日，和黃醫(yī)藥的抗腫瘤小分子藥呋喹替尼獲批；11月18日，億帆醫(yī)藥的第三代白細胞生長因子艾貝格司亭α注射液獲得FDA批準上市，用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性中性粒細胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。
另外，創(chuàng)新藥授權“出?！苯灰滓膊粩嗨⑿掠涗?。2023年12月12日，百利天恒發(fā)布公告稱，公司全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）就雙抗ADC藥物BL-B01D1達成許可與合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，BMS將向百利天恒支付8億美元的首付款，潛在總交易額最高可達84億美元，創(chuàng)下我國創(chuàng)新藥授權“出?！笔赘犊钚录o錄。
醫(yī)藥魔方最新數(shù)據(jù)顯示，2023年，國內共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out交易，較2022年全年的44筆增長了32%。交易金額方面，已披露的2023年License-out交易總金額超過465億美元，較2022年的275.50億美元增長69%。
其中，ADC藥物的蓬勃發(fā)展尤為亮眼。據(jù)不完全統(tǒng)計，2023年跨國藥企瘋狂掃貨ADC藥物，一半以上的標的都來自中國藥企，而這一浪潮在新年有望延續(xù)。2024年剛剛啟幕，宜聯(lián)生物于1月2日宣布將cMET ADC新藥YL211的全球權益授權給羅氏，后者支付5000萬美元預付款及近期里程碑付款，另外還有近10億美元的開發(fā)、注冊和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及一定比例的銷售分成。
在資本“寒冬”下，國產創(chuàng)新藥“出?！遍_始出現(xiàn)爆發(fā)式增長，或許是中國醫(yī)藥行業(yè)開始“解凍”的跡象。
相比海外市場以及國際巨頭，我國的創(chuàng)新藥產業(yè)起步較晚，但自2015年藥政改革以來，中國醫(yī)藥產業(yè)開始走上從仿制藥到創(chuàng)新藥的升級之路。
2019年，百濟神州的澤布替尼實現(xiàn)“零的突破”，成為首個獲FDA批準的中國創(chuàng)新抗腫瘤藥物，其首個適應癥被批準用于治療經治的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
時隔三年，南京傳奇生物自主研發(fā)的CAR-T產品西達基奧侖賽于2022年獲得FDA批準，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，成為中國首個自主研發(fā)并在美國上市的細胞治療產品。
到2023年，“出?！鳖l率大幅上升，新藥對外許可的數(shù)量首次超過了授權買入，國產創(chuàng)新藥邁入了“出?！毙码A段。
和黃醫(yī)藥資深副總裁崔昳昤此前對21世紀經濟報道等記者表示，中國創(chuàng)新藥太“內卷”了，一個靶點可能十幾家在競爭。尤其是重磅大品種，“出?！笔潜厝贿x擇，要不然未來的市場非常有限。
為了“出?！背晒Γ骷宜幤蟾黠@神通。目前，國產創(chuàng)新藥“出海”方式主要分為造船“出?！焙徒璐俺龊！?。前者即中國本土藥企自主在海外開展臨床試驗、申報上市，獲批后銷售；后者即藥企進行藥物早期研發(fā)，然后將項目授權給其他藥企做后期臨床研發(fā)和上市銷售，通過專利授權、權益轉賣等方式對外授權，按里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業(yè)化后的一定比例銷售分成。
盡管困難重重，仍有企業(yè)選擇自主研發(fā)、造船“出?！?。例如，君實生物PD-1單抗藥物特瑞普利單抗成為美國首款且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，也是FDA批準上市的首個中國自主研發(fā)和生產的創(chuàng)新生物藥。對于中國企業(yè)來說，F(xiàn)DA批準上市是“出?！钡牡谝徊?。
君實生物高級副總裁姚盛對21世紀經濟報道等表示，鼻咽癌主要發(fā)病區(qū)是中國南部以及東南亞地區(qū)，而東南亞地區(qū)的主要上市要求是美國獲批?！按饲?，通過我們和Dr.Reddy’s以及康聯(lián)達的合作，我們幾乎會覆蓋整個東南亞地區(qū)，我們接下來的工作會著重推動其在東南亞地區(qū)的盡快上市，惠及全球80%的鼻咽癌患者，真正達成‘一個中國方案解決全球病患難題’的目的。”
而和黃醫(yī)藥的呋喹替尼獲得FDA批準上市，用于治療成人轉移性結直腸癌患者。這也是上海首個在美國獲批上市的小分子抗腫瘤原創(chuàng)新藥。除此之外，還有億帆醫(yī)藥自主研發(fā)的生物創(chuàng)新藥艾貝格司亭α注射液獲FDA批準上市，標志著國際對本土新藥研發(fā)、臨床、生產和質量體系的全方位認可。
造船“出?！币馕吨幤笠媾R中外不同的新藥審批機制，適應不同國家和地區(qū)的審評申報機制、審評原則、再評價機制等，要求頗高。相比之下，借船“出?！眲t更受青睞，成為中國創(chuàng)新藥進入海外市場的主流。
2023年，繼PD-1之后，ADC藥物將License-out推向新的高潮，成為無數(shù)藥企“卷”創(chuàng)新、眾多巨頭紛紛下注的“藍?！辟惖馈?span style="display:none">ydz即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
回顧2023年，全球ADC領域誕生了多筆重磅交易，除了輝瑞、艾伯維先后以400億美元、100億美元分別收購ADC創(chuàng)新先驅Seagen、ImmunoGen外，默沙東、阿斯利康、百時美施貴寶、BioNTech等知名跨國藥企也紛紛加碼。而在這些ADC的重磅交易中，出現(xiàn)了多家中國創(chuàng)新藥企的身影，國產ADC繼PD-1為代表的國產創(chuàng)新藥之后正在集體加速走到國際市場。
這一切都與ADC的療效分不開。它集化療藥物的殺傷力和精準療法的特異性于一身，可以像“魔法子彈”實現(xiàn)對于腫瘤的精準靶向。
“ADC其實特別適合中國公司。”映恩生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官朱忠遠博士對21世紀經濟報道表示，“中國有很好的基礎設施，有很多CDMO（定制研發(fā)生產機構）企業(yè)，中國人又很聰明。有了這些很好的平臺，就可以高效鏈接到不同的靶點，變成很有競爭力的產品管線進入臨床。”
據(jù)智慧芽新藥情報庫顯示，在中國開展的ADC藥物臨床試驗超過1000項，涉及藥企超過百家，中國已然成為了ADC新藥研發(fā)的高地，MNC（跨國藥企）也頻繁在中國“掃貨”ADC管線，“出?！盇DC藥物靶點主要涵蓋了HER2、TROP2、Claudin18.2等。另根德邦證券統(tǒng)計，2021年至2023年5月，國產ADC“出海”交易金額已經超過200億美元，其中科倫博泰通過授權默沙東9款產品，拿下超118億美元的潛在交易金額。
近年來中國ADC Licence out交易統(tǒng)計（截至2023年10月10日）來源：中信建投證券
2023年最后一個月，更是重磅交易頻出。12月12日，百利天恒宣布牽手百時美施貴寶（BMS），將自己的ADC藥物BL-B01D1權益授予后者，這一交易的首付款為8億美元，潛在交易總額最高可達84億美元。BL-B01D1是首款成功“出?！钡碾p抗ADC新藥，此次授權刷新了2023年整個國內創(chuàng)新藥的單藥首付款紀錄，也刷新了年內康方生物創(chuàng)造的最高50億美元交易總額的紀錄。
隨后，12月15日，和鉑醫(yī)藥公告稱，公司全資子公司諾納生物與輝瑞收購的Seagen已就間皮ADC藥物HBM9033的全球臨床開發(fā)及商業(yè)化訂立許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，諾納生物將獲得5300萬美元預付款和近期付款，及最高達10.5億美元里程碑付款和特許權使用費。
緊接著，2023年12月20日，翰森制藥又一款ADC藥物HS-20093被跨國藥企GSK收入囊中。HS-20093是一種新型B7-H3靶向的ADC藥物，由全人源化的B7-H3單抗與拓撲異構酶抑制劑(TOPOi)有效載荷共價連接而成，正在中國進行多項用于治療肺癌、肉瘤、頭頸癌及其他實體瘤的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究。這已經是GSK與翰森制藥就ADC項目在今年達成的第二項交易合作，兩項交易總金額共計32.8億美元。
藥明合聯(lián)首席執(zhí)行官李錦才肯定了ADC藥物的出色表現(xiàn)，“這是中國企業(yè)歷史上第一次在新藥領域能夠做得這么好、這么快。再繼續(xù)往下發(fā)展，還有很強的后勁，整個行業(yè)要加大創(chuàng)新和合作的力度?！?span style="display:none">ydz即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
在創(chuàng)新藥“出?！敝飞?，政策也扮演著重要角色。
崔昳昤形容政策就像生物醫(yī)藥行業(yè)的風向標，每一個政策發(fā)布都會讓行業(yè)振動。2015年以來，我國創(chuàng)新藥利好性政策接連出臺，創(chuàng)新藥審批提速。2016年，上海浦東在全國率先啟動藥品上市許可持有人（MAH）制度改革，和黃醫(yī)藥的呋喹替尼進入了首批試點名單。在MAH制度出臺之前，創(chuàng)新藥企有一道“高門檻”：上市許可與生產許可存在“捆綁制”，受限于此，新藥研發(fā)機構獲得新藥證書后，只能將相關藥品技術以一定價格轉讓給藥品生產企業(yè)。
“MAH制度使呋喹替尼提前三年順利進入市場，更多中國患者獲益。”崔昳昤說。
但是，哪怕在政策高度支持下，“出?！币灿酗L險。2023年，“退貨”“分手”現(xiàn)象時有出現(xiàn)。2023年2月，國內創(chuàng)新藥企諾誠健華發(fā)布公告稱，美國知名生物技術公司渤健終止BTK抑制劑奧布替尼在多發(fā)性硬化癥（MS）領域的全球獨家權利以及除中國以外區(qū)域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利合作和許可協(xié)議，退還商業(yè)化權益。
同年10月23日，四川科倫藥業(yè)股份有限公司公告稱，控股子公司四川科倫博泰于2023年10月21日收到默沙東的正式書面通知，決定終止兩項臨床前抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的合作。除此以外，2023年以來，包括基石藥業(yè)的PD-L1單抗舒格利單抗及抗PD-1單抗Nofazinlimab、加科思的SHP2抑制劑、凌科藥業(yè)的JAK1抑制劑，以及天境生物的來佐利單抗（Lemzoparlimab）等在內，多個國內創(chuàng)新藥的海外開發(fā)及商業(yè)化權益接連被海外藥企退回。
與跨國公司合作終止，對中國藥企來說，意味著License-out轉變?yōu)樵齑俺龊！?，這是挑戰(zhàn)也是機遇。對此，百濟神州高級副總裁、全球研發(fā)負責人汪來曾表示，終止合作是雙方完全同意達成的決策，標志著企業(yè)全球商業(yè)化能力邁上新的臺階，從與國際大藥廠做全球推廣的階段，成長到并實現(xiàn)能夠完全獨立自主進行全球推廣的新階段。
朱忠遠也告訴記者，想要規(guī)避“退貨”風險，尋找合作伙伴是Biotech起步階段的必經之路?！癇iotech不可能剛開始的時候就做全球臨床試驗，一個Ⅲ期臨床試驗可能要兩、三億美元，成本太高了。找一個合作伙伴，臨床能力相對較強，有足夠的資金，對美國市場的報批也比較熟悉，而且有一定商業(yè)化能力。”朱忠遠說，“當實力足夠強的時候，也許企業(yè)就可以自己去做臨床，而且建立自己的商業(yè)化團隊，如果走通了，這就實現(xiàn)了中國Biotech走向全球的目標?！?span style="display:none">ydz即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
有券商分析師也對21世紀經濟報道表示，“出?！毙枳裱c：一是，產品差異化、是否能解決未滿足的臨床需求是重點；二是，企業(yè)要有國際化團隊，熟悉海外，從臨床研究到注冊上市、商業(yè)化等都對標國際；三是，公司在整體戰(zhàn)略上需較早對產品有準確定位。
在經歷了“內卷”與“寒冬”后，創(chuàng)新藥行業(yè)重新起步，頻頻“出?！?，一路高歌猛進?！俺龊！睅砹藦V闊的市場前景的同時，也對企業(yè)提出了更高的要求。2024年，創(chuàng)新藥“出?！钡墓适乱矊⒗^續(xù)譜寫，創(chuàng)新藥披荊斬棘還在路上。
本文鏈接：http://www.3ypm.com.cn/news-7-454-0.html記“醫(yī)”2023｜從PD-1到ADC：國產創(chuàng)新藥“出海”迎里程碑
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